202550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált adenozin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202550B tűntetett foganatosítási módja szerint olyan (II) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyekben Rí jelentése ciklohexil- vagy ciklopentil-csoport, R.2 és R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport. Kitüntetettek azok az említett vegyületek, amelyekben Rí jelentése ciklohexilcsoport. Az előbbiekben említett vegyületek előállítására irányuló kitüntetett foganatosítási módok szerint előnyösen olyan vegyületek állíthatók elő, amelyekben R.2, R3 és R* jelentése hidrogénatom. Ugyancsak kitüntetettek azok a (Ha) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom és azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R3 jelentése hidrogénatom. A (ül) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárás egyik kitüntetett foganatosítási módja szerint olyan (ül) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyekben n értéke 1, A jelentése metüén- vagy tio-csoport, Ra jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy alkoxi-csoport, R’2 jelentése hidrogénatom, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói és észter-származékai. Az előbbi (ül) általános képletű vegyületek közül kitüntetettek azok, amelyekben Ra és R’2 jelentése hidrogénatom, és A jelentése az előbbiekben megadott. A találmány szerinti eljárás egyik különleges foganatosítási módját képviseli általában azoknak a találmány szerinti — azaz (I), (II), (Ha), (Eű) és (TV) általános képletű — vegyületeknek az előállítása, amelyekben egy szabad ribofuranozü-helyettesítő van jelen, azaz amelyekben a ribofuranozü-maradék hidroxü-csoportjai közül egyik sem észterezett prodrug alakjában. Mindenekelőtt kitüntetettek azok az (I) általános képletű vegyületek, és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói, amelyeket a példákban írunk le. A találmány szerinti — azaz (I) általános képletű — vegyületek és említett származékaik pl. oly módon állíthatók elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — e képletben Y jelentése kilépő csoport —egy (VI) általános képletű aminnal—e képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekben megadott —, vagy egy (Via) általános képletű aminnal — e képletben Rb, t és R2 jelentése az előbbiekben megadott —, vagy egy (VII) általános képletű aminnal — e képletben A, n, q, R* és R’2 jelentése az előbbiekben megadott —, vagy egy (VIb) általános képletű aminnal — e képletben Ri, R2, R3, R4 és R5 jelentése az előbbiekben megadott — kondenzáltatunk, mimellett szükség esetén a kiindulási anyagokban jelenlevő reakcióképes csoporto(ka)t átmenetüeg védőcsoporttal látjuk el, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk az (I) általános képletű vegyületek előállítására és kívánt esetben- egy kapott (I) általános képletű vegyületben a Z- karboxil-csoportot alkoxi-karbonü-csoporttá alakítjuk, vagy a Z- alkoxi-karbonil-csoportot hid-7 rolizáljuk, és- egy kapott szabad vegyületet sóvá vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk át. Az előbbi eljárásban kilépő csoportként egy nukleofil csoport van jelen és jelentése különösen a következő: halogénatom — pl. klór-, bróm- vagy jódatom —, alifás vagy aromás helyettesített szulfoniloxi-csoport — pl. metü-szulfonü-oxi- vagy 4-metü-fenil-szulfonü-oxi-(tozü-oxi)-csoport vagy alifásán helyettesített tio-csoport, pl. rövidszénláncú alkü-tio-, mint metü-tio-csoport. Az említett karbonsavak gyógyászati szempontból elfogadható észtereinek előállítására a karbonsavak reakcióképes funkciós származékait használjuk, amüyenek pl. az anhidridek, savhalogenidek, savazidok, rövidszénláncú alldl-észterek és aktivált észterek. Vegyes anhidrideket előnyösen piválsavanhidriddel vagy a karbonsav egy rövidszénláncú alkü-(etil-, izobutil)-hemiészterével állítunk elő. A savhalogenidek pl. kloridok vagy bromidok; az aktivált észterek pl. a szukcinimido-, f tálimido- vagy 4- nitro-fenil-észterek. Rövidszénláncú alkü-észter pl. a metil- vagy etil-észter. A kiindulási anyagokban és a köztitermékekben — amelyeket a leírásban ismertetett módon a találmány szerinti vegyületekké alakítunk át — jelenlevő funkciós csoportokat (pl. az amino- és hidroxücsoportot) előnyösen védőcsoporttal látjuk el, a preparatív szerves kémiában ismert szokásos védőcsoportok alkalmazásával. Ezek a védett amino- és hidroxücsoportok enyhe körülmények között átalakíthatók szabad amino- és hidroxilcsoporttá anélkül, hogy a molekulaváz károsodna és nemkívánt mellékreakciók mennének végbe. Az üyen feltételeknek eleget tevő jólismert védőcsoportokat, valamint ezek bevitelét és eltávolítását ír ják le pl. a következő helyeken: J.F.W. McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London-New York, 1973 és T.W. Greence: Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,NewYork, 1984. Egy hidroxilcsoport pl. megvédhető észter alakjában, pl. acü-származékként, amilyenek a rövidszénláncú alkanoil-, benzoil-, benziloxikarbonilvagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-származékok, vagy éter alakban, amilyen pl. a rövidszénláncú alkil-, 2-tetrahidropiranü-, tritü- vagy benzü-származék. A szomszédos szénatomokon elhelyezkedő hidroxilcsoportok megvédhetők pl. ketál vagy acetál alakjában is; üyenek pl. a rövidszénláncú alküidén(mint izopropüidén-), benzüidén- vagy 5- vagy 6-tagú cikloalkilidén- (pl. ciklopentilidén- vagy cÜdohexilidén-) -származékok. Egy kapott (I) általános képletű védett vegyületben vagy köztitermékben, amelyben a funkciós csoportok közül egy vagy több védett, ezek—pl. a hidroxilcsoportok — ismert módon szabadíthatok fel, pl. szolvolízis, különösen savval végzett hidrolízis, vagy hidrogenolízis útján. A találmány szerinti vegyületek előállítását — amely az Y kilépő csoport (pl. klóratom) helyettesítésével történik egy (V) általános képletű vegyület-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
