202550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált adenozin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202550B tumaiban. A vizsgálattal azadott vegyidet azon koncentrációját állapit juk meg, amely ahhoz szükséges, hogy 1 nM 3H-CHA-t kiszorítson a specifikus kötésből. Az adanozin-2 (A-2) receptor iránti szelektivitás úgy állapítható meg, hogy összehasonlítjuk a két adenozin receptor meghatározásban talált relatív hatáserősséget. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő aktivitása—amely az in vivo adenozin-2 agonista hatásra jellemző —, valamint a vegyieteknek a szívfrekvenciára kifejtett hatása normális vagy spontán magas vérnyomású patkányokban mérhető, intravénás vagy orális bevitel után. A vérnyomást csökkentő hatást, intravénás bevitel esetén, előnyösen normális vémyomású patkányokban határozzuk meg. A magas vérnyomást csökkentő aktivitást spontán magas vémyomású patkányokban az irodalom szerint határozzuk meg, előnyösen orális bevitel mellett. Az antitrombotikus aktivitás pl. oly módon határozható meg, hogy mérjük a kollagén által indukált vérlemezke-aggregáció gátlását. A találmány szerinti vegyületek szelektív adenozin-2 agonistic és hatásosan csökkentik a vérnyomást anélkül, hogy bármüyen lényeges hatást fejtenének ki a szívfrekvenciára. A találmány szerinti jellegzetes vegyületek alacsony IC50 értékekkel jellemezhetők (kb. 5xlO~°M) az in vitro adenozin-2-receptorhoz való kötődést meghatározó vizsgálatban és spontán magas vérnyomású patkányokban alacsony dózisban (kb. 1 mg/kg, per os) csökkentik a vérnyomást. In vitro aktivitásuk vizsgálata arra is mutat, hogy az A-2 receptorra kifejtett hatásuk max. kb. 100-szorosa az A-l receptorra kifejtett hatásnak. Kitüntetettek azok az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek, amelyekben W jelentése 2-4 szénatomos alküén- vagy oxi(1-3 szénatomos)-alkilén-csoport, és ezek mindegyikében a fenilcsoportot és Z-t egy 2 vagy 3 szénatomos lánc választja el, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható észterei és sói. Különösen kitüntetettek azok az (II) általános képletű vegyületek, amelyekben W jelentése etüéán-, propüén, oxi-metilén- vagy oxi-etüén-csoport, valamint az előzőekben említett gyógyászati szempontból elfogadható észtereik és sóik. Továbbá kitüntetettek a (IV) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható észterei és sói, melyek képletében R.2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkü-csoport, p értékel vagy 2, Z jelentése karboxü-, rövidszénláncú alkoxi-karbonü-, vagy N,N-di(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-csoport. Kitüntetettek még azok a (IV) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható észter-származékaik és sóik, amelyekben R.2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidro-5 génatom, metü- vagy etü-csopor t, p értéke 2, és Z jelentése karboxil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonü-csoport. Ezek közül leginkább kitüntetettek azok, amelyekben R.2 és R3 jelentése hidrogénatom és Z jelentése karboxü- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonücsoport. Továbbá kitüntetettek azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyeknél R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metü- vagy etü-csoport, p értéke l,és Z jelentése karboxü- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonü-csoport. Ezen vegyületek közül leginkább kitüntetettek azok, amelyekben R2 és R3 jelentése hidrogénatom és Z jelentése karboxü- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonü-csoport. A (II) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban a (b) pontban említettek előáüítására irányuló eljárás egyik kitüntetett foganatosítási módja szerint olyan (II) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom vagy metücsoport, R3 jelentése metü- vagy hidroxücsoport és R4 jelentése hidrogénatom. Ugyancsak kitüntetettek azok a (II) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható észterszármazékai és sói, amelyekben Rl jelentése fenü-vagy rövidszénláncú alkü-, rövidszénláncú alkoxi-, benzüoxi-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenü-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidroxücsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy metü-csoport. A (II) általános képletű vegyületek előáüítására irányuló, találmány szerinti eljárás egy másik kitüntetett foganatosítási módja szerint olyan (II) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyekben R1 jelentése fenü- vagy rövidszénláncú alldl-, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenü-csoport, R2 jelentése metü-csoport, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkü-csoport, vagy R2 jelentése metü-csoport és R3 és R4 jelentése hidrogénatom. A (II) általános képletű vegyületek előáüítására irányuló, találmány szerinti eljárás egyik további kitüntetett foganatosítási módja szerint olyan (II) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható észter-származékai és sói állíthatók elő, amelyekben Rt jelentése 2-piridü- vagy 2-tienü-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkü-csoport, R3 és R4 jelentése hidrogénatom. A (II) általános képletű vegyületek előáüítására irányuló, találmány szerinti eljárás még további ki6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
