202550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált adenozin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202550B 0,6 g lítium-ahimínium-hidridet tartalmaz 25 ml éterben és a keveréket 2 órán át jégfürdő-hőmérsékleten kevertetjük. A kapót keverékhez 0,6 ml vizet, 0,6 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot és 1,8 ml vizet adagolunk, egymás után. A szuszpenziót szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Olaj alakjában 2-(l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)-etil-amint kapunk. 21. példa 0,3 g 2-klór-adenozin és 1,15 g 2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil-amin keverékét 6 órán át 140"-on nitrogén atmoszférában tartjuk, kevertetés mellett. A keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot etanolban oldjuk, az oldathoz 2 ml propilénoxidot adunk és egy éjjelen át kevertetjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot egy 25x180 mm-es szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 metilénklorid:ammóniával telített metanol alkalmazásával. A keresett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot absz. etanolban oldjuk és az oldathoz etanolos sósavat adagolunk. 2-[2-(tetrahidropiran-4-il)-etil-aminojadenozin-hidrokloridot kapunk; [alfa]25D- -13,6 (DMSO); o.p. 120-130‘C (bomlás közben). A kiindulási amint a következőképpen állítjuk elő: 12 g tetrahidropiran-4-on, 13,6 g ciánecetsavetüészter, 1,2 g ammonium-acetát, 2,4 ml jégecet és 15 ml toluol elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alatt kevertetjük. A keverékhez toluolt adunk és a szerves réteget elkülönítjük. A keverékhez toluolt adunk és a szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Csökkentett nyomáson olajjá töményítjük be, amely megszüárdul. További tisztítását piúanatkromatografálással végezzük szilikagélen, eluálószerként metüén-klorid alkalmazásával. A keresett frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, csökkentett nyomáson. így 4-(alfa-etoxi-karbonil)-cianometüén-tetrahidro-piránt kapunk. 13 g Uyen telítetlen cianoésztert 700 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 0,65 g platinaoxidot és 70 percen át (3,04 bar/3040 kPa) nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban betöményítjük. így alfa-(tetrahidro-piran- 4-ü)-ciánecetsav-etüésztert kapunk. 12,5 g Uyen ciánacetát, 1,5 g nátrium-klorid, 1,5 ml víz és 75 ml DMSO elegyét 8 órán át 150"-on olajfürdőben tartjuk. Akeveréket vákuumban betöményítjük és a maradékot vízzel hígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, aktív szénnel derítjük, nátriuszulfát fölött szárítjuk és olajjá — 4-ciano-metütetrahidro-piránná — töményítjük be. 4,2 g Uyen nitrUt 200 ml éterben oldunk és az oldatot lassan hozzáadjuk, O’-on, egy szuszpenzióhoz, amely 2,0 g lítium-alumínium-hidridet tartalmaz 100 ml éterben. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2 ml vizet, 2 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxidot és ismét 6 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szűrjük és a szűrletet 3N sósavval extraháljuk. A savas kivonatot éterrel mossuk, majd 23 hideg vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot éterrel extraháljuk és a szárított éteres kivonatokat csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Olajos 2-(tetrahidro-piran-4-U)-etü-amint kapunk, amely alkalmas a végső lépésben való felhasználásra. 22. példa a) 100 mg 2-[p-(2-karboxi-etU)-2-fenetU-amino]-adenozint 10 ml vízmentes THF és 3 ml metanol elegyében oldunk és az oldathoz 0 "-on fölös mennyiségben éteres diazo-metán oldatot adagolunk, majd az elegyet 10 percen át kevertetjük. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metanolos éterrel dörzsöljük el; így 2-[p-(2-metoxikarbonü-etU)-2-fenetU-amino]-adenozint kapunk, o.p. 106-111”. b) 150 mg 2-(p-karboxi-metU-2-fenetU-amino)adenozint 20 ml THF és 10 ml metanol elegyében ldunk és a jéghideg oldathoz fölös mennyiségben éteres diazo-metánt adunk. 15 perc elteltével a keveréket szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szUikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 7,5% metanolt tartalmazó metUénkloridot alkalmazva. 2-(p-metoxikarbonU-metil-2-fenetü-amino)-adenozint kapunk, o.p. 114-117". 23. példa a) 100 mg 2-[p-(2-karboxi-etU)-2-fenetU-amino]-adenozin-hidrokloridot 1 ml DMF-ban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 20 mg 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenziót. 20 perc elteltével 31,5 mg etUjodidot adagolunk és az elegyet 20 percen át nitrogén atmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson nagyvákuumban betöményítjük és a maradékot megosztjuk etilacetát és telített nátriumhidrogén-karbonát oldat között. A szerves réteget sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel dörzsöljük el; így 2-[p-(2-etoxi-karbonil-etü)-2-fenetü-amino]-adenozint kapunk, o.p. 110-118*. b) 150 mg 2-(p-karboxi-metU-2-fenetil-amino)adenozin-hidrokloridot 1,5 ml DMF-ban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 30 mg ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenziót. A reakcióelegyet 15 percen át 50*-on kevertetjük, lehűtjük és hozzáadunk 0,025 ml etü-jodidot. 15 perc múlva újabb 0,02 ml etü-jodidot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 15 percen át kevertetjük és nagyvákuumban csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot megosztjuk etüacetát és nátrium-hidrogénkarbonát oldat között. Az etüacetátos kivonatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Amaradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként 9:1 metUénkloridunetanol elegy alkalmazásával. A maradékot éterrel dörzsöljük el; így 2-(p-etoxi-karbonil-metil-2-fenetü-amino)-adenozint kapunk, o.p. 88-93". 24. példa a) 0,6 g 2-klór-adenozin és 1,37 g R-(-)-béta-hidroxi-2-fenetilamin elegyét 6 órán át 140*-on nitrogén atmoszférában kevertetjük. A terméket etanol-24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
