202550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált adenozin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202550B

ban oldjuk, az oldathoz aktív szenet adunk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk etilacetát és nátrium-hidrogénkarbonát oldat között. Az etilacetátos kivonatot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, aktív szenet adunk hozzá és szárazra pároljuk. A maradékot metüénkloriddal dörzsöljük el és a kapott szilárd anyagot acetonitrüből átkristályosítjuk. így 2-(B-2-hidroxi-2- fenetü-amino)-adenozint kapunk; o.p. 135-139’, [alfa]2 D--16,7’(c- 1,02;DMSO).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

Mandulasav-(R)-(-)-metüésztert cc. ammónium-hidroxiddal reagáltatunk szobahőmérsékleten, 2 napon át. így R-(-)-mandelamidot kapunk, amelyet lítium-alumínium-hidriddel THF-ban való kezeléssel redukálunk (visszafolyató hűtő alatt, 4 órán át). A szokásos feldolgozás után a terméket éterrel dörzsöljük el. R-(-)-béta-hidroxi-2-fenetüamint kapunk, o.p. 59-61 *; [alfa]Z5D- -41,8’ (c-1,06, etanol).

b) Hasonló módon állítjuk elő a 2-(S-2-hidroxi- 2-fenetü-amino)-adanozint: o.p. 143-146°, [alfa]2^- -47,3’ (c- 1,29; DMSO). Kiindulási anyag: S-(+)-béta-hidroxi-2-fenetü-amin, o.p. 60-62°, [alfajo- +40,1’(c-1,3; etanol).

25. példa

Lényegében az előző példákban leírt eljárások szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:

(a) 2-(2-fenU-ciklopropil-amino)-adenozin, o.p. 134-145’;

(b) 2-(3-ciklohexü-propü-amino)-adenozin, o.p. 124-127*;

(c) 2-(6-ciklohexil-hexü-amino)-adenozin;

(d) 2-[2-(2-norbornanü)-etü-amino]-adenozin, o.p. 128-130’;

(e) 2-[2-(tetrahidro-tiopiran-4-ü)-etü-amino]adenozin;

(f) 2-(4-ciklohexü-butü-amino)-adenozin, o.p. 188-192’;

(g) 2-(3-fenil-propil-amino)-adenozin, o.p. 106- 109°;

(h) 2-(4-fenü-butil-amino)-adenozin, o.p. 112— 116’;

(i) 2-[2-(4-metoxi-fenil)-etiI-amino]-adenozin, o.p. 133-136’;

(q) 2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etü-amino]-adenozin, o.p. 126-131’;

(r) 2-[2-(3,5-dimetoxi-fenü)-2-hidroxi-etü-amino]-adenozin, o.p. 112-120’;

(s) 2-[2-(2-metoxi-fenü)-2-hidroxi-etü-amino]edanozin, o.p. 125-135*;

(t) 2-[2-(3-metoxi-fenü)-2-hidroxi-etü-amino]adenozin, o.p. 150-170’;

(y) 2-[eritro-2-(4-benziloxi-fenü)-2-hidroxi-lmetü-etü-amino]-adenozin, o.p. 108-121’;

(z) 2-[eritro-2-(4-hidroxi-fenü)-2-hidroxi-lmetil-etU-amino]-adenozin, o.p. 165-205°;

(ab) 2-(2,2-difenü-etü-amino)-adenozin, o.p. 124-125’;

(ac) 2-[eritro-2-[4-(p-klór-benzüoxi)-fenü]-2- hidroxi-l-metü-etü-amino]-adenozin, o.p. 119— 128’;

(ad) 2-(eritro-2-f enü-2-hidroxi-1 -metü-etü-25

amino)-adenozin, o.p. 130-145’;

(ae) 2-(2-fenü-etü-amino)-adenozin, o.p. 144- 146’.

26. példa

a) 10.000 tabletta előállítása, amelyek mindegyike 10 mg aktív komponenst tartalmaz:

26

Összetétel:

2-(2-ciklohexil-etil-amino)-adenozin 100,00 g

laktóz 2,400,00 g

kukoricakeményítő 125,00 g

polietüénglikol 6000 150,00 g

magnézium-sztearát 40,00 g

tisztított víz q.s.

Eljárás: Minden poralakú komponenst 0,6 mines nyílásokkal rendelkező szitán viszünk át. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét egy megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuspenziót hozzáadjuk a polietüénglikol 260 ml vízzel elkészített, forrásban lévő oldatához. A keletkezett pépet hozzáadjuk a porokhoz, amelyeket szükség esetén további vízmennyiség hozzáadásával granulálunk. A granulátumot egy éjjelen át 35°-on szárítjuk, 1,2 mm nyüásméretű szitán törjük át és konkáv, felül két részre osztó vonallal rendelkező présformákkal tablettává sajtoljuk.

b) 1000 kapszula előállítása, amelyek mindegyike 10 mg aktív komponenst tartalmaz Összetétel:

2-[p-(2-karboxi-etü)-2-fenetü--amino]-adenozin 10,0 g

laktóz 207,0 g

módosított keményítő 80,0 g

magnézium-sztearát 3,0 g

Eljárás:

Valamennyi poralakú komponenst 0,6 mm nyílásméretű szitán vezetjük át. A gyógyszer hatóanyagát ezután megfelelő keverőbe helyezzük és először a magnézium-sztearáttal, majd a laktózzal és a keményítővel keverjük össze, amíg homogénné nem válik. 2 sz. kemény zselatin kapszulákat 300- 300 mg említett keverékkel töltünk meg, kapszulatöltő berendezés alkalmazásával.

c) Hasonló módon állítunk elő tablettákat és kapszulákat az l-25(ad) példákban tárgyalt bármely más vegyület felhasználásával.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben az R helyettesítő jelentése (1) egy (i) általános képletű csoport, amelyben

(a) Rí jelentése egy -W-Z csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol

W jelentése közvetlen kötés, 1-4 szénatomos állóién- vagy oxi-( 1 -4 széna tomos)-alküén-csoport,

Z jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonü-, vagy N,N-di-(l-4 szénatomos alkü)-karbamoil-csoport,

R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkü-csoport;

R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkü-csoport, vagy

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14