202550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált adenozin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202550B 21 22 elő: 2,23 g 4-(2-amino-etü)-stilbén, 0,25 g 10%-os Pd/szén, 200 ml etanol és 20 ml IN sósav elegyét 3 órán át (3,04 bar/3040 kPa) nyomáson hidrogénezzük. A keveréket szűrjük, a szüárd anyagot fölös mennyiségű vizes-etanolos nátrium-hidroxiddal kevertetjük és a szuszpenziót újra szűrjük. A szűrőlepényt többször extraháljuk etilacetáttal és a szerves kivonatokat vízzel, majd sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálásával 2-[4-(2-fenetil)-fenü]-etilamint kapunk. 16. példa 2-Klór-adenozint pl. a 14. példában leírt módon p-(2-ciklohexü-vinü)-2-fenil-etil-aminnal reagáltatunk; így 2-[2-[p-(2-ciklohexü-vinü)-fenü]-etüaminoj-adenozint kapunk; o.p. 161-164“, [alfa]2^- -26,4“ (DMSO-ban). A kiindulási amint p-bróm-fenetü-f tálimidből és (stirol helyett) vinü-cüdohexánból állítjuk elő azzal a reakciósorozattal, amelyet a 14. példában szereplő kiindulási amin esetében leírtunk, N-[p-(2-ciklohexü-vinil)-2-fenetil]-ftálimiden keresztül; o.p. 135- 138“. 17. példa 2-Klór-adenozint a 14. példában leírt módon p(2-ciklohexü-etü)-2-fenetil-aminnal reagál tatva 2- [2-(p-2-ciklohexü-etü-fenü)-etilamino]-adenozint kapunk; o.p. 154-160“, [alfa]25D- -25,6“ (DMSO- ban). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 9,0 g—aló. példa szerint előállított köztitermék — N-[p-(2-ciklohexü-vinü)-2-fenetil]-ftálimid és 0,9 g 10%-os palládium/szén keverékét 700 ml etüacetátban 7 órán át hidrogénnel rázatjuk (3,04 bar/3040 kPa) nyomáson. A keveréket szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Etanolból való átkristályosítás után N-[p-(2-ciklohexil-etü)-fenetü]-ftálimidet kapunk, op.: 135- 138*. 5,75 g ftálimidet hozzáadunk 1,6 g hidrazinhidrát 100 ml metanollal elkészített keverékéhez és 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, hideg tömény vizes kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etüacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Olaj alakjában a keresett amint kapjuk, amely állás közben fokozatosan megszilárdul. 18. példa 2-Klór-adenozint a 14. példában leírt módon 3- [4-(2-amino-etü)-ciklohexü]-propionsav-terc-but üészterrel reagál tatunk; így 2-[2-(4-(2-terc-butoxikarbonU-etü)-ciklohexü)-etil-amino]-adenozint kapunk, o.p. 118-122“; [alfa]25D- -22,3*. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A p-(2-terc-butoxikarbonü-etü)-2-fenetüamin-hidrokloridot — az la) példa köztitermékét - - 200 ml jégecetben hidrogénezzük 0,5 g platinaoxid jelenlétében, (3,04 bar/3040 kPa) nyomáson, 14 órán át. Akatalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot jéghideg nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és többször extraháljuk éterrel. Az éteres kivonatot 5 sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot jéghideg nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és többször extraháljuk éterrel. Az éteres kivonatot sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött 10 alapján cisz- és transz-3-[4-(2-amino-etü)-ciklohexil] -propionsav-terc-butil-észternek bizonyul. 15 19. példa 0,31 g, a 18. példa szerint előállított észtert trifluor-ecetsavban 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetünk, az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml száraz éterrel eldör- 20 zsöljük és a szuszpenziót egy éjjelen át kevertetjük. A szüárd anyagot vákuumban szárítjuk; 2-[2-[4-(2- karboxi-etü)-ciklohexü]-etü-amino]-adenozin-tri fluor-acetátot kapunk. O.p. 105-125“, [alfa]2 d- - 11,5“ DMSO-ban. 25 20. példa 0,3 g 2-klór-adenozin és 1,0 g 2-(l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-U)-etüamin keverékét 6 órán át 140’on nitrogén atmoszférában tartjuk. Csökkentett 30 nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot etanolban oldjuk, az oldathoz 2 ml propüén-oxidot adunk és az elegyet 4 órán át kevertetjük. A csapadékot összegyűjtjük, etanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 2-[2-( 1,4-dioxa-spiro[ 14,5]dec-8-ü)-etü-35 amino]-adenozint kapunk; [alfa]25D- -27,3*. A kiindulási amint a következőképpen állítjuk elő: 1.15 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid szuszpenziót — hexánnal való mosás után — 50 ml tolu-40 ólban szuszpendálunk, majd ehhez csepegtetve, nitrogén atmoszférában hozzáadjuk 4,25 g ciano-metü-foszfonsav-dietüészter 50 ml toluollal elkészített oldatát és az adagolás befejezése után még 30 percen át kevertetjük az elegyet. Szobahőmérsékle- 45 ten, nitrogén atmoszférában, csepegtetve hozzáadjuk 3,12 g l,4-ciklohexán-<lion-monoetüén-ketál 50 ml toluollal elkészített oldatát. 10 perc múlva erőteljes kevertetés közben jeges vizet adagolunk. A vizes réteget összegyűjtjük és többször extraháljuk 50 éterrel. Az egyesített toluolos-éteres kivonatokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék olajat egy 25x140 mm-es szüikagél oszlopon kromatograf áljuk, oldószerként meti- 55 lénkloridot alkalmazva. Olajat kapunk, amely fokozatosan kristályosodik, 8-ciano-metüén-l,4-dioxaspiro[4,5]dekán kiválása mellett. 2.15 g Uyen nitrühez200 ml etanolban oldva 0,1 g platinaoxidot adunk és az elegyet 4 órán át 60 (3,04 bar/3030 kPa) nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor eltávolításával és az oldószer bepárlásával olaj alakjában 8-ciano-metü-l,4-dioxa-spiro[4,5]dekánt kapunk. 2,0 g nitrüt 100 ml éterben oldunk és az oldatot 65 lassan hozzáadjuk egy jéghideg keverékhez, amely szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék szüárd anyag az *H és a 13C NMR 12
