202550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált adenozin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202550B 11. példa 0,3 g 2-klór-adenozin és 2,12 g 2-(2-amino-etü)- 5-bróm-tiofén keverékét 18 órán át nitrogén atmoszférában kevertetjük. Az elegyet nagyvákuumban 0,13 mbar/0,13 kPa kis térfogatra töményítjük be és a maradékot pillanatkromatográfiával tisztítjuk szilikagél oszlopon (25x200 mm). Az eluálást 9:1 metüénklorid:ammóniával telített metanol eleggyel végezzük. A főterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metanol/éter elegyből átkritályosítjuk, majd acetonitrílben ektív szénen derítjük. így 2-[2-(5-bróm-2-tienü)-etü-amino]-adenozint kapunk, o.p. 145-152° (bomlás). A kiindulási anyagot a következők szerint állítjuk elő. 18,1 g nátrium-bórhidridet 500 ml száraz THF- ban szuszpendálunk, a szuszpenziót jégfürdőben lehűtjük és lassan hozzáadunk bórtrifluorid-éterátot. Az adagolás után az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át kevertetjük, majd részletekben hozzáadunk egy oldatot, amely 23,4 g 5-bróm-2-(bétanitro-binil)-tiofént tartalmaz 250 ml THF-ban. Az elegyet nitrogén alatt 2 ór án át visszafolyató hűtő alatt forralva kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és óvatosan hozzáadunk 250 ml vizet, majd 250 ml 6N sósavat. A keveréket 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük és 3x250 ml éterrel extraháljuk. A vizes réteget hideg vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és 2x250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot sóoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel derítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Olaj alakjában 2-(2-amino-metü)-5-bróm-tiofént kapunk; a 2-propanol/éter elegyből kristályosított hidroklorid o.p.-ja 215-220° (bomlik). 12. példa 0,3 g 2-klór-adenozin, 0,18 ml diizopropü-etüamin, 0,18 ml 2-(l -adamantü)-etil-amin és 5 ml izoamü-alkohol elegyét 18 órán át 140°-on nitrogén atmoszférában kevertetjük. Az elegyet lehűtjük, hozzáadunk 25 ml étert és 1 órán át kevertetjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel eldörzsöljük, szűrjük és levegőn szárítjuk. Az anyagot DMF/éter elegyből átkristályosítjuk; így 2-[2-(l-adamantü)etil-aminoj-adenozint kapunk; o.p. 145-147°. 13. példa a) 0,30 g 2-klór-adenozin és 0,63 g 2-(l-ciklohexenü)-etü-amin elegyét 6 órán át 140°-on nitrogén atmoszférában kevertetjük. Az oldatot szárazra pároljuk be, csökkentett nyomáson; a maradékot etanolban oldjuk, 2 ml propüénoxidot adunk az oldathoz és szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra töményítjük be és pülanatkromatográfiának vetjük alá egy 25x150 mm-es szilikagél oszlopon, eluálószerként 9:1 metilénklorid/ammóniával telített metanol elegyét alkalmazva. A keresett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot forró etanolban oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük és szárazra pároljuk. A kapott maradékot 2 ml etanollal dörzsöl-19 jük el és összegyűjtjük. így 2-[2-(l-ciklohexenü)etil-amino]-adenozint kapunk, o.p. 135-138°. b) Hasonló módon állítjuk elő a 2-[2-(S-6,6-dimetü-biciklo[3.1.1 ]hept-2-én-2-U)-etü-amin] kondenzáltatásával. Az amin úgy állítható elő, hogy az alkoholt először a tozü-származékká alakítjuk át, amelyet hexametUén-tetraminnal kezelünk, majd cc. sósavval az amin-hidrokloriddá hidrolizálunk. 14. példa 0,30 g 2-klór-adenozin és 1,11 g 4-(2-aminoetü)-stübén keverékét 6 órán át nitrogén atmoszférában 140°-on kevertetjük. Az elegyet lehűtjük, 25 ml etanolt adunk hozzá, majd 5 ml propüénoxidot és a kevertetést 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az oldatból kiszűrjük a kiindulási anyagot és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd pillanatkromatográfiával tisztítjuk egy 25x200 mm-es szilikagél oszlopon eluálószerként 9:1. CH2G2:ammóniával telített metanol elegyet alkalmazva. A keresett anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentéit nyomáson bepároljuk. A szüárd anyagot aktív szenes kezelés után acetonitrüből átkristályosítjuk. A tennék, a 2- [2-(4-stübenil)-etU-amino]-adenozin o.p.-ja 165- 169°; [alfa]13 * * * * * * * * * * * 25D- -28,6° DMSSSO-ban. A kiinsulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 30 g 4-bróm-fenetil-amin, 22,2 g ftálsav-anhidrid és 300 ml jégecet keverékét 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 150 ml etanollal eldörzsöljük és a szuszpenziót kevertetjük. A szüárd anyagot összegyűjtjük, etanoüal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 4-bróm-fenetü-ftálimidet kapunk. 23,1 g 4-bróm-fenetü-f tálimid, 9,5 g stirol, 0,16 g paüádium-acetát, 0,85 g tri-(o-tolil)-foszfin és 46,5 g trietü-amin elegyét 18 órán át visszafolyató hűtő alatt, nitrogén atmoszférában kevertetjük. Az elegyet lehűtjük, jéghideg híg sósavval kezeljük és 3x 500 ml etüacetáttal extraháljuk. Az etüacetátos kivonatot vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 2-metoxi-etanolból végzett átkristályosítással N-[2-(4-stübenü)-etü]-ftálimidet kapunk, o.p. 212-215°. 5,65 g ftálimidhez 100 ml etanolt adunk, valamint 1,6 g hidrazin-hidrátot és a keveréket 18 órán át visszafolyató hűtő alatt tartjuk. A keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, jéghideg vizes kálium-hidroxidot adunk hozzá és etüacetáttal extraháljuk. Az etüacetátos kivonatot vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 4-(2-amino-metil)-stübént kapunk, o.p. 141— 156°. 15. példa 2-Klór-adenozint pl. a 14. példában leírt módon 2-[4-(2-fenetü)-fenüj-etUaminnal reagáltatunk. 2- [2-(4-(2-fenetil)-fenil)-etil-amino]-adenozint kapunk, o.p. 148-150°; [alfa]25D- -25,6° (DMSO- ban). A kiindulási anyagot a következőképpen áUítjuk 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
