202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202543B 17 18 aktív vegyületeket olyan gyógyszerkészítményekké alakítjuk át, amelyek azokból hatásos mennyiséget tartalmaznak, az enterális vagy parenterális alkalmazáshoz megfelelő adalékanyagokkal vagy vivőanyagokkal együtt. 5 Kitüntetettek azok a tabletták és zselatin kapszulák, amelyek az aktív komponenst a következő adalékanyagokkal együtt tartalmazzák: a) hígítók, pl. laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy glicin; 10 b) kenőanyagok, pl. szüíciumdioxid, talkum, sztearinsav, ennek magnézium- vagy kalcium-sója és/vagy polietüénglikol; tabletták esetében ezenkívül c) kötőanyagok, pl. magnézium-alumíniumszili- 15 kát, keményítőpép, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz és/vagy polivinü-pirrolidon; kívánt esetben d) szétesést elősegítő szerek, pl. keményítő, agar, alginsav vagy nátriumsója vagy habzókeverékek: 20 és/vagy e) abszorbensek, színezőanyagok, ízanyagok és édesítők. Az injektálható készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók: a kúpokat el- 25 őnyösen zsíros emulziókból vagy szuszpenziókból állítjuk elő. Ezek a készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak adjuvánsokat, pl. tartósító, stabüizáló, nedvesítő vagy emulgeáló anyagokat, az oldódást elősegítő komponenseket, az ozmózis- 30 nyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket. A készítmények ezenkívül más, terápiás értékű anyagokat is tartalmazhatnak. Az említett készítményeket a szokásos keverési, granulálási vagy bevonási eljárásokkal állítjuk elő. 35 Az aktív komponens mennyisége kb. 0,1-75%, előnyösen kb. 1-50%. A transzdermális alkalmazás céljára szolgáló megfelelő készítmények a találmány szerinti vegyüld hatásos mennyiségét tartalmazzák, egy vivő- 40 anyaggal együtt. Előnyös vivőanyagok pl. a gyógyászati szempontból elfogadható, abszorbeálható oldószerek, amelyek elősegítik a beteg bőrén keresztül való áthaladást. A transzdermális készítmények jellegzetes kialakítási módja egy kötés, amely a kö- 45 vetkező elemekből áll:- alátámasztó rész,- egy tartály, ez a vegyületet — adott esetben vivőanyagokkal, esetleg egy sebesség-meghatározó gátlóanyaggal együtt — tartalmazza (utóbbi vegyü- 50 letnek az a rendeltetése, hogy a vegyületet ellenőrzött és előre meghatározott sebességgel, hosszabb időtartamon át juttassa a beteg bőrére) és- a bandázsnak a bőrhöz való rögzítésére szolgáló eszköz. 55 A szóbanforgó, GABAß-antagonista tulajdonságokkal rendelkező vegyületek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazhatók emlősökben oylan rendellenességek kezelésére, amelyek reagálnak a szelektív GABAb receptor 60 blokkolókra. Különösen üyenek a felismerési és memória zavarok, valamint a depressziós és szorongásos állapotok. A készítménnyel előnyösen neotróp rendellenességek kezelhetők emlősökben. Ennek során a 65 találmány szerinti vegyületből hatásos mennyiséget alkalmazunk, előnyösen az előbbiekben említett gyógyszerkészítmények alakjában. A beviendő aktív vegyüld mennyisége (dózis) függ a melegvérű állat fajtájától (az emlősök körében), a testsúlytól, kortól, az egyén állapotától és a beviteli módtól. Emlős esetében az egység-adag, kb. 50-70 kg testtömegre számítva kb. 10 és 500 mg mennyiségben tartalmazhatja az aktív komponenst. A következő Példák rendeltetése az, hogy a találmányt szemléltessék és nem értelmezhetők akként, hogy a találmány vonatkozásában korlátozó jellegűek lennének. A hőmérsékleteket "C-ban adjuk meg. Ha másként nem adjuk meg, valamennyi desztillálási és bepárlási műveletet csökkentett nyomáson, előnyösen kb. 2 és 13 kPa közötti nyomáson hajtunk végre. A végtermékek, közti termékek és kiindulási anyagok szerkezetét analitikai módszerekkel — pl. mikroelemzéssel és spektroszkópiai jellemzőkkel (pl. MT, IR, NMR) igazoljuk. Az (I) általános kéöpletű vegyületekre a továbbiakban úgy fogunk hivatkozni, mint 3-amino-l-Rl-2-R-3-R-propU(R)foszfinsavakra. 1. példa 1,0 g 3-amino-2-(p-klór-fenü)-propil(dietoximetil)foszfinsav-etUésztert 5 ml metanolban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 2,5 ml 2N nátriumhidroxid oldatot és a keveréket 5 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményít jük és az olajos maradékot DowexR 50W-X8 H+ ioncserélő gyantán vezetjük át, eluálószerként ionmentesített vizet alkalmazva. A ninhidrin-pozitív frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 3-amino-2-(p-klór-fenil)-propü(dietoxi-metil)foszfinsavat kapunk, op.: 175- 185 °C (bomlik); 31P-NMR: delta- +31,6 ppm (D20). 2. példa 0,5 g 3-amino-2-hidroxi-propil(dietoxi-metü)foszfinsav-etilésztert 5 ml etanolban oldunk és ehhez az oldathoz hozzáadjuk 0,14 g nátriumhidroxid 2 ml vízzel elkészített oldatát. Ezt a keveréket 3 órán át 60 °C-on tartjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot DowexR 50W-X8 H ioncserélő gyantán vezetjük át, eluálószerként ionmentesített vizet alkalmazva. A ninhidrin-pozitív frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 3-amino-2- hidroxi-propü(dietoxi-metil)foszfinsavat kapunk, op.: 214-215 °C (bomlik); 3lP-NMR: delta+30,9 ppm (D20). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 25,0 g etü-(trimetil-szilü)dietoximetü-foszfonitot 200 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz nitrogén atmoszférában 19,2 g 2,3-epoxipropü-ftálimidet adunk. Ehhez a kevertetett reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű száraz cinkldoridot adunk és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztüláljuk, a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk és 50 ml vízzel 0,5 órán 10
