202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202543B

19

20

át kevertetjük. A szerves réteget elkülönítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 6 Pa nyomáson 1 órán át 100 ’-on tartjuk. Olajos maradékként 2-hidroxi-3-ftalimido-propil(dietoxi-metü)-foszfinsav-etüészter marad vissza. 31P-NMR: delta- +42,0 és +41,6 ppm (0003).

1,0 g 2-hidroxi-3-ftalimido-propü(dietoxi-metil)-foszfinsav-etüésztert 23 ml izopropanolban oldunk és az oldathoz 4 ml vizet adunk. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 0,47 g nátrium-bórhidridet és 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután óvatosan 2,6 ml jégecetet adagolunk és a reakcióele gyet 2 órán át 80 *C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot egy szüikagélt tartalmazó oszlopon vezetjük át, eluálószerként 1:1 etüacetát:etanol elegyet alkalmazva. Színtelen olaj alakjában 3-amino-2-hidroxi-prppil(dietoxi-metü)foszfinsav-etilésztert kapunk. 31P-NMR: delta+45,8 és +45,2 ppm (CDCI3).

10

15

20

3. példa

6,7 g 3-(benzüoxi-karbonüamino)propü-(n-butü)-foszfinsavat 125 ml 36%-os sósavban oldunk és az oldatot 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket bepároljuk; így egy olajat kapunk, amelyet 2x50 ml víz hozzáadásával ismételten bepárolunk. így egy fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet 50 ml száraz metanolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 1 -3 ml propilénoxidot és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így 3- amino-propü-(n-butü)-foszfinsavat kapunk, op.: 231-234 ’ (bomlik). 31P-NMR: delta- 44,6 ppm (D2O).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

5.0 g 3-amino-propü-foszfinsavat 200 ml vízben oldunk, az oldatot 5 ’C-ra hűtjük le és a pH-t 2M nátrium-hidroxid oldattal 9,5-re állítjuk be. Ehhez a keverékhez hozzáadunk 6,8 g klórhangyasav-benzilésztert, miközben a pH-t és a hőmérsékletet változatlan értéken tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet 3 órán át pH 9,5-en szobahőmérsékleten kevertetjük és egy éjjelen át állni hagyjuk. A keveréket ezután 100 ml éterrel extraháljuk és a vizes réteget 5 'C-on azonos térfogatú kloroformmal kevertetjük. Akeveréket pH 2-re megsavanyítjuk, a kloroformos réteget elkülöntjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos terméket éterrel eldörzsöljük; így fehér színű szilárd anyagot kapunk.

A termék, a 3-(N-benzüoxikarbonüamino)-propü-foszfonsav o.p.-ja 53-55 ‘C. 31P-NMR: delta+36,6 ppm(CDCl3).

3.0 g 3-(N-benziloxikarbonilamino)-propU-foszfonsavat 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 2,3 g trietilamint, 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldva. Ezt az elegyet nitrogén-atmoszférában kevertetjük 0,5 órán át, majd hozzáadunk 2,5 g trimetil-klórszilánt. Ezt az oldatot 1 órán át kevertetjük, miközben csapadék keletkezik. Ezután 7,6 g 1-bróm-butánt adagolunk és a reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt for25

30

35

40

45

50

55

60

65

raljuk. A keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, ekkor hozzáadunk 50 ml vizet és az elegyet 1 órán át kevertetjük. A keveréket 200 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves réteget magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos terméket éterrel eldörzsöljük. így fehér szilárd anyag alakjában 3-(N-benzüoxikarbonüamino)-prQpü-(n-butil)-foszfinsavat kapunk, op.: 116-118*. 31P-NMR: delta- +58,6 ppm (CDCI3).

4. példa

3,3 g lítiumhidroxid-monohidrátot 40 ml vízben oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 20 g 3-aminopropU(dimetoxi-metil)foszfinsav-etilészter 75 ml etanollal elkészített oldatához. Az elegyet kevertetjük és kb. 2 ml mennyiségű vizet adunk hozzá, amikor is tiszta oldatot kapunk. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük—kb. 48 órán át —, amíg a reakció befejeződik. Areakció lefolyását3 ‘P-NMR vizsgálattal követhetjük. Ezután az oldatot bepároljuk; így zavaros olajat kapunk, amelyhez 50 ml etanolt adagolunk. Az oldhatatlan szervetlen szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó olajos terméket — amely kis mennyiségű szilárd anyagot tartalmaz—acetonnal eldörzsöljük és a kapott szilárd anyagot szűrjük. 31P-NMR: delta-+33,98 ppm (D2O).

A szűrletet bepároljuk és a maradékot ugyancsak eldörzsöljük kismennyiségű acetonnal; így egy második termék-frakciót kapunk. A frakciókat egyesítjük és vízben oldjuk. Az oldatot betöményítjük és kloroformmal extraháljuk, a kiindulási anyag nyomainak eltávolítására, majd kis térfogatra pároljuk be. A kapott nyers terméket ioncserélő kromatogrÁfiának vetjük alá (DowexR 50W-X8, H+ forma), eluálószerként ionmentesített vizet alkalmazva. 150 ml-es frakciókat fogunk fel. A 44. és az ezt követő frakciók tartalmazzák a 3-amino-propü(dietoxi-metU)foszfinsavat, amelyet bepárlás után tiszta alakban kapunk meg. Op.: 209-210* (bomlik).

5. példa

8,0 g 3-amino-propil-(terc.butil)-foszfinsav-izopropUésztert 80 ml Idoroformban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 11,7 ml trimetü-szilil-bromidot. A reakcióelegyet 50*-on kevertetjük 4 órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át. A kloroform és a trimetil-szilil-bromid felesleg csökkentett nyomáson való eltávolítása után olajat kapunk, amelyet etanolban felveszünk. Propilénoxidot adunk az oldathoz és a kivált fehér színű szilárd anyagot szűrjük, majd foszforpentoxid fölött szárítjuk. 3-Amino-propil-(terc.butil)-foszfinsavat kapunk, amely 0,15 mól kristályvizet tartalmaz; op.: 253-255*C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

24,7 g izopropanol és 17,2 g trietüamin 35 ml dietüéterrel elkészített oldatát csepegtetve hozzáadjuk 30 g terc.butü-diklór-foszfin 100 ml dietiléterrel elkészített oldatához. A hőmérsékletet 5 és 10* között tartjuk. A szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A nyers olajat desztillációval tisztítjuk. Olaj alakjában terc.butü-foszfonosav-izopropilész-11