202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU202543B 15 16 (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet — e képletben R5b jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, X jelentése ciano-, karbampil-csoport vagy egy - CH(R3)-Z° (XVa) vagy -C(R3)-Y (XVb) általános képletű csoport, ahol Z° jelentése az élőbbekben meghatározott védett vagy latens amino-csoport, Y jelentése adott esetben acetállá, tioacetállá, ketállá vagy tioketállá átalakított oxo-csoport és Q’ jelentése egy -C(R8)-(OR9)(OR10) (XTVa) általános képletű csoport, amelyben R8 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport és R9 Is R10 egymástól f üggetlenül 1 -4 szénatomos alkil-csoportot vagy együtt 1 -4 szénatomos alkiléncsoportot jelent és R1 és Rz jelentése az előbbiekben megadott — egy vízmentes protikus közeggel kezelünk; a kapott (XV) általános képletű vegyületet — amelyben R1, R , R5b és X jelentése az előbbiekben megadott — egy R’(CR”)-0 (XHa) vagy R-Hal (XIIc) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk e képletekben R, R’, R” jelentése az előbbiekben megadott —; a kapott (VI) általános képletű vegyületben — e képletben R1, R^ R és X jelentése az előbbiekben megadott és R4 jelentése R5b — az X csoportot egy - CH(R3)-NH2 általános képletű csoporttá alakítjuk át és a kapott (Ila) áUalános képletű vegyületet — e képletben R, R1, R2, R3 jelentése az előbbiekben megadott, és R5 jelentése R5b — a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át. Az előbbi reakció körülményei között X jelentése előnyösen cianocsoport, a vízmentes pritikus közeget előnyösen trimetü-szilil kloridból és kereskedelmi tisztaságú kloroformból állítjuk elő, a (XV) általános képletű közti terméket előnyösen egy (XIIc) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk és/vagy a cianocsoport -CH2NH2 csoporttá való átalakítását előnyösen hidrogenolízissel hajtjuk végre. Az a) eljárás egy másik kitüntetett foganatosítási módja esetében egy (Ilb) általános képletű vegyületet — e képletben R, R1, R2, R3, R5 és Z° jelentése az előbbiekben megadott—savas vagy bázisos hidrolízisnek vetünk alá, vagy egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-halogén-szüánnal kezeljük, majd vizes feldolgozást végzünk. Ab) eljárás szerint azX csoport átalakítása egy -CH2-NH2 általános képletű csoporttá bármelyik, az előzőekben leírt eljárás segítségével elvégezhető, pl. annak az eljárásnak valamely változata szerint, amely a (VI) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületté való átalakítására irányul. Areakciót ismert eljárások szerint hajtjukvégre, oldószer jelenlétében vagy távollétében — amely oldószer szükség esetén reagensként is szolgálhat — , hűtés vagy melegítés közben, zárt edényben és/vagy közömbös gáz atmoszférában. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat pl. (VI) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, az R4O helyén álló RsO-csoport hidroxicsoporttá való átalakításával. A reakciót az előzőekben leírt eljárás szerint hajtjuk végre, pl. savas hidrolízissel, így egy vizes ásványi savval, vagy egy nukleofü reagenssel való reagáltatással. Ac) eljárás során egy (IX) képletű vegyületet egy szüüezőszerrel reagálta tunk, majd a kapott (XI) képletű vegyületet — előnyösen bázisos körülmé- 5 nyék között — egy R-Hal (Xllb képlet, Hal- halogén) vagy egy R’(R”)- O általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd eltávolítjuk a védőcsoportokat, a protikus, pl. vizes vagy vizes/alkoholos körülmények között végzett feldolgozás során. 10 A találmány szerinti vegyületeket vagy a szabad (Ziherion-) alakban, vagy sóként állítjuk elő. Ezek körében pl. az alábbi átalakítási műveleteket végezhetjük el:- egy kapott szabad vegyület átalakítható egy 15 megfelelő savaddíciós sóvá, előnyösen egy gyógyászati szempontból elfogadható sav vagy anioncserélő készítmény alkalmazásával;- bázisokkal képezett sók állíthatók elő oly módon, hogy a szabad vegyületeket bázisokkal vagy 20 megfelelő kationcserélő teczhnikákkal kezeljük;- a kapott sók a megfelelő szabad vegyületté alakíthatók át, pl. a savaddíciós sók egy erősebb bázis (pl. egy fém- vagy ammónium-hidroxid) alkalmazásával, vagy egy bázisos sóval, pl. egy alkálifém-hid-25 roxiddal vagy -karbonáttal vagy egy kationcserélő készítménnyel, és- a bázisokkal képezett sók a megfelelő savas reagensekkel végzett kezeléssel alakíthatók át a megfelelő szabad vegyületekké. 30 Az említett és más sók, pl. a pikrátok felhasználhatók a kapott vegyületek tisztítására is; a vegyületeket ilyen esetben először sóvá alakítjuk át. Tekintettel arra, hogy szoros kapcsolat áll fenn a szabad vegyületek és a sóalakban előforduló vegyü- 35 letek között, valahányszor a leírás szövegében egy vegyületről teszünk említést, ideértjük a megfelelő sót is (feltéve, hogy ez az adott körülmények között lehetséges vagy megfelelő), és a „sók” kifejezés kívánt esetben magában foglalja a szabad vegyülete- 40 két is, ha ez a szó jelentése és a cél figyelembe vételével megfelelő. A vegyületek — ideértve sóikat is — hidrátjaik alakjában is előállíthatok vagy zárványként tartalmazhatnak más oldószereket is, amelyeket a kris- 45 tályosításhoz használunk. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények, különösen olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek szelektív GABAb anta- 50 gonista aktivitással rendelkeznek és amelyek pl. felismerési és memória zavarok, depresszív lelkiállapot és szorongásos rendellenességek kezelésére használhatók. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 55 azok, amelyek alkalmasak emlősökbe — ideértve az embert is — való enterális, így orális, vagy rektális, transzdermális és parenterális bevitelre, a GABAb receptor-blokkolókra reagáló — az előbbiekben említett — betegségek kezelésére. Az üyen készít- 60 mények a találmány szerinti vegyületből — önmagában vagy egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal kombinált formában — a GABAb receptor blokkolásához hatásos mennyiséget tartalmaznak. 65 A találmány szerinti, gyógyászati szempontból 9
