202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202543B

13

14

portjának.

A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat és ezek előállítási eljárását a 4.656.298. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tárgyalja. Ez leírja a következő helyettesítési műveleteket, ame- 5 lyek egy (XIH’) általános képletű vegyületben végezhetők; e képletben

R a, R a és R a közül az egyik jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkü-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, adott esetben halogénatommal, 1-4 10

szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és/vagy -CF3 csoporttal helyettesített fenü-csoport vagy adott esetben a fenücsoportban halogénatommal,

1-4 szénatomos alkü-, 1-4 szénatomos alkoxiés/vagy -CF3 csoporttal helyettesített 7-10 szén- 15 atomos fenü-alldl-csoport és

a másik két csoport jelentése hidrogénatom,

Z°’ jelentése védett aminocsoport,

R5a jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy egy alkálifém- vagy ammonium- 20 kation és

Q jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport,- az R a csoport — ha jelentése alkücsoport —

helyettesítése hidrogénatommal vagy egy alkálifém-vagy ammónium-kationnal; 25- egy Q csoport helyettesítése — ha jelentése védőcsoport—hidrogénatommal és- Z"a átalakítása -NH2 csoporttá.

Az előbbi műveletekkel áüíthatók elő a (IX) általános képletű vegyületek. 30

A 4.656.298. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a Q védőcsoportok — pl. a következő jelentésűek:-C[(l-4 szénatomos)-alkül(ORa)(ORb), előnyösen -CH(ORa)(ORb), ahol Rá és Rb jelentése 1-4 35

szénatomos alkü-, különösen -CH(OC2Hs)2 és/vagy ha Q jelentése egy R5a csoport, amelynek jelentése 1 -4 szénatomos alkücsoport —

oly módon helyettesíthetők hidrogénnel, hogy a (XIH’) általános képletű vegyületeket savval keze- 40

lik, hidrolitikus körülmények között, vagy egy szerves szüil-halogeniddel (pl. trimetü-szilil-jodiddal vagy bromiddal) kezelik, majd hidrolízist végeznek.

A 4.656.298. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint kitüntetett az a megoldás, 45

amely szerint a Q és azR“» védőcsoport hidrogénnel való helyettesítését és Z« -NH2-vé való átalakítását a (XIII’) általános képletű vegyületekben egy lépésben végzik, savval, hidrolitikus körülmények között. 50

Ennek az ismert módszernek az a hátránya, hogy a tárgyalt drasztikus reakciókörülmények között az R a hidroxi-védőcsoport és az amino-védőcsoport a Q védőcsoporttal egyidejűleg lép ki.

Most azt találtuk, hogy a (XIH) vagy (XIV) általa- 55

n^s képletű vegyületekben — amelyekben R1, R ,

R , R , Q, X és Z° az előbbiekben megadott jelentésű — ^ megfelelő védőcsoportok—Rs és Zö, ületőleg R5 és X — változatlanok maradnak, ha egy

(XIII) vagy (XIV) általános képletű vegyületet egy 60 aprotikus vízmentes közeggel kezelünk, egy (XI) vagy egy (XV) általános képletű vegyület előállítására.

Néhány példa az ilyen protikus vízmentes közegekre: 65- vízmentes sósav-gáz vagy- egy vízmentes közeg képezhető egy szerves vegyületből, amely egy vagy több Si-Cl kötést tartalmaz, egy, az Si-Cl kötés hasítására képes alkanol vagy más hasonló hatású anyag hozzáadásával; így in situ kialakítható egy vízmentes protikus közeg.

Kitüntetett vízmentes protikus közeg tehát a trimetü-szüü-klorid technikai kloroformos oldata, amely etanolt tartalmaz.

Ez az új reakciómenet azzal az előnnyel jár, hogy a védőcsoportok újra-bevezetésével kapcsolatos lépések [pl. a (IX) vegyület átalakítása (X)-zé], amelyek az ismert megoldások esetében szükségesek, elkerülhetők.

A (XV) általános képletű vegyületek előállítására

— e képletben

X jelentése ciano-, karbamoil-csoport vagy egy - CH(R3)-Z° (XVa) vagy egy -C(R3)-Y (XVb) csoport, amelyekben

Z° jelentése az előbbiekben meghatározott védett vagy latens aminocsoport,

Y jelentése adott esetben acetállá, tiociatáüá, ketállá vagy tioketállá átalakított oxocsoport, R\R2 és R3 jelentése az (I) képletnél megadott,

míg 1 2 3

R , R és R közül a fennmaradó csoportok jelentése hidrogénatom, és

Rb jelentése 1-4 szénatomos alldl-csoport —, például egy (XTV) általános képletű vegyületet — e képletben

R1, R , R3, R5b és X jelentése az előbbiekben megadott és

Q’ jelentése egy -C(R8)-C(QR9)(OR10) — (XIVa) -- általános képletű csoport — amelyben R8 jelentése rövidszénláncú alkü-csoport és R9 és R10 jelentése, egymástól függetlenül, rövidszénláncú alkü-csoport vagy jelentésük együtt rövidszénláncú alkilén-csoport —, vízmentes protikus közeggel kezelünk.

Az eljárást -80 “C —100 “C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C — 50 ”C között hajtjuk végre.

Míg az Alkalmazott reagensek — azaz a (XTV) általános képletű reagens és a szerves szililklorid mólaránya — széles tartományban változhat, előnyben részesítjük azt a megoldást, hogy egy mólegyenértéknyi (XTV) általános képletű vegyületre számítva a szerves szüilkloridból 1-2 mólegyenértéknyi mennyiséget alkalmazzunk.

Az (I) általános képletű vegyületek előáüítására irányuló egyik kitüntetett foganatosítási mód, az a) eljárás esetében a (Ha) általános képletű vegyületet

— e képletben R5 jelentése rövidszénláncú alkücsoport és R, R1, RZ és R3 jelentése az előbbiekben megadott—bázisos vagy savas hidrolízisnek vetjük alá vagy egy tri-(rövidszénláncú)-alkü-halogén-szilánnal kezeljük.

A (Ha) általános képletű vegyület pl. a következő reakcióuak segítségével állíthatók elő;

(IV) + (V)^(VI)-*(IIa);

(VII) + (Vmc) -* (VI) -> (Ha);

(VII) + (Vinb) -* (Ilb) - 01a) vagy

(XIV) -► (XV) - (VI) -* (Ha).

Egy kombinált eljárás, melyre

(XTV)-» (XV)-*- (VI)-* (Ua)-> (I)

reakcióút jellemző, előnyös módszert képvisel az

8