202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Hü 202543B 10 Zu jelentése az előbbiekben megadott, pl. 1-7 szénatomos alkanoilamíno-, pl. acetil-amino-, ftalimido- vagy bisz(szilil)-amino-, így bisz[tri-(l-4 szénatomos)-alkil-szilil]-amino-, pl. bisz(trimetüszilil)-amino-csoport; 5 (ETp); e képletben R5 jelentése az előbbi, pl. 1-7 szénatomos alkanoil-amino, pl. acetilamino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilamino-, pl. terc.-butiloxi-karbonilamino-, vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonila- 10 minő-vagy (LM); e képletben R6 jelentése alkálifém- vagy ammónium-ion, és amennyiben a (Ha), (üb) és (IIc) képletben R, R1, R2 és R3 jelentése az előbbiekben megadott, vagy a 15 (Ed) képletben R jelentése helyettesítőt nem tartalmazó alifás, cikloalifás vagy aralifás szénhidrogén csoport, aldcor a R* ésR3 jelentése hidrogénatom és Rz jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport. 20 A (E), (Ha) vagy (Eb) képletben R5 mint védőcsoport hidrogénatommal való helyettesítése egy megfelelő nukleofil reagenssel, így egy alkálifém-hidroxiddal, pl. nátriumhidroxiddal vagy lítiumhidroxiddal; egy alkálifém-halogeniddel, különösen bromid- 25 dal vagy jodiddal, mint lítiumbromiddal vagy nátriumjodiddal; tiokarbamiddal vagy egy alkálifém-tiofenoláttal, így nátrium-tiofenoláttal való kezeléssel hajtható végre. A helyettesítési reakció oldószer jelenlétében vagy távollétében hajtható végre, szűk- 30 ség esetén hűtés vagy melegítés közben, zárt edényben és/vaey közömbös gáz atmoszférában. Ha R jelentése 1-4 szénatomos alkü-csoport, amely az 1. helyzetben egy vagy két fenil-csoportot tartalmaz helyettesítőként, pl. ha R5 jelentése ben- 35 zilcsoport, az ilyen csoportoknak a (E), (Ea) vagy (Eb) csoportokban hidrogénnel való helyettesítése hidrogenolízissel hajtható végre, fémes hidrogénező katalizátor jelenlétében, vagy bármely más megfelelő eljárással. 40 Egy másik megoldás szerint a védőcsoport hidrogénatommal való helyettesítése — üyen pl. egy R5 szilü- vagy alkilcsoport egy (E), (Ea) vagy (Eb) általános képletű vegyületben vagy egy R° alkálifémvagy ammónium-ion egy (E) vagy (Ed) általános 45 képletű vegyületben — savval végezhető el, hidrolitikus körülmények között (különösen ilyen egy ásványi sav, mint egy hidrogénhalogenid, pl. sósav, amelyet híg vagy tömény vizes oldatként használunk), vagy egy szerves szilil-halogeniddel, mint tri- 50 metü-szüil-jodiddal vagy -bromiddal végzett kezeléssel, amelyet szükség esetén hidrolízis követ. A reakciót előnyösen magas hőmérsékleten hajtjuk végre, pl. a reakcióelegy visszafolyató hűtő alatt való forralása közben, szükség esetén szerves hígítószer 55 alkalmazásával, zárt edényben és/vagy közömbös gáz atmoszférában. Az R5 helyettesítő (védőcsoport) eltávolításának módja pl. annak függvénye, hogy milyen R helyettesítő van jelen a (II) általános képletű vegyületben; ezt ugyanis meg kell őrizni a 60 (E) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyületté való átalakítása során, ez a helyettesítés pl. a találmány szerinti eljárást szemléltető példák alapján hajtható végre. Egy védett aminocsoport vagy latens aminocso- 65 port a (E), (Eb) vagy (Ec) általános képletű vegyületekben ismert módon alakítható át szabad aminocsoporttá. A módszert annak megfelelően választjuk meg, hogy müyenek az aminocsoporttá alakítandó védett vagy latens aminocsoport jellemzői. Alkalmazhatunk pl. szolvolitikus vagy hidrogenolitikus eljárásokat, pl. egy sav vagy egy bázis jelenlétében végzett hidrolízist; acidolízist (pl. trifluorecetsavas kezelést); hidrazinnal végzett kezelést; hidrogenolízist egy fémes hidrogénező katalizátor jelenlétében, vagy bármüyen más megfelelő eljárást. A szóbanforgó csoportok jellemzőitől függően a helyettesítési és átalakítási műveleteket tetszőleges sorrendben vagy egyidejűleg végezhetjük, önmagukban jól ismert módon. Előnyben részesítjük azt a megoldást, amikor valamennyi védőcsoport — azaz R?-t és R-t H-né és Z°-t -NH2-vé — egy lépésben alakítjuk át, egy savval — előnyösen egy hidrogén-halogeniddel mint különösen hidrogénkloriddal — végzett kezeléssel, hidrolitikus körülmények között. A (E) általános képletű vegyületek pl. különböző módszerekkel állíthatók elő, a következőkben meghatározandó (V) általános képletű vegyületben jelenlevő X csoport függvényében. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egy (TV) általános képletű vegyületet — e képletben R és R4 jelentése az előbbiekben megadott — egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázikus katalizátor, ill. szabad-gyök képző ágensek jelenlétében—e képletben R1 és R2 jelentése az előbbiekben megadott és X jelentése egy -CH(R )-Z általános képletű csoporttá átalakítható csoport (ahol R3 és Z jelentése az előbbiekben megadott) — (VI) általános képletű vegyületek előállítására — e képletben R1, R , R4, R és X jelentése az előbbiekben megadott —, majd az X csoportot egy -CH(R3)-Z általános képletű csoporttá alakítjuk át. A (TV) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy- egy R-P-Hal2 általános képletű vegyületet — (IVa), Hal» halogén — egy R5OH általános képletű alkohollal reagáltatunk egy tri-(rövidszénláncú)-alkilamin jelenlétében, vagy előnyösebben — egy vizes hipofoszforossav oldatot egy C(l-4 szénatomos)-alkil-(OR5)3 általános képletű ortoészterrel reagáltatjuk (IVb) általános képletű vegyület keletkezik; így olyan (TV) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben R jelentése C[(l-4 szénatomos)alkil]OR5/2 általános képletű csoport. Az X csoport jelentése elsősorban cianocsqport. de jelenthet karbamoü-csoportot; egy -CH(R3)-Z° (Via) általános képletű csoportot—amelyben R3 és Z° jelentése az előzőekben megadott — vagy X jelentése -C(Rá)-Y általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése az előbbiekben megadott és -C-Y jelentése egy adott esetben funkcionálisan módosított ketál- vagy tioketál-csoport, ideértve egy megfelelő gyűrűs csoportot is. Ha egy (I V) általános képletű vegyületben R4 jelentése az előbbiekben megadott és az (V) általános képletű vegyületekkcl reagáltatunk, amelyekben X jelentése pl. egy -CH(R3)-Z° általános képletű csoport, szabad gyökös katalizátorok alkalmazása válik 6
