202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202543B

35

36

hűtjük 0°-ra és csepegtetve, 15-30 perc alatt hozzáad juk 11,94 g klórhangyasav-etüésztert 100 ml vízmentes diklórmetánnal elkészített oldatát, a hőmérsékletet lO'-on tartva. A reakció exoterm; gázfejlődés figyelhető meg, fehér csapadék kiválásával 5 együtt. A fehér szuszpenziót 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, 500 ml diklórmetánnal hígítjuk és 2x200 ml vízzel mossuk. A szerves fázis vízmentes magnéziumszulfáttal való szárítása és az oldószer vákuumban való ledesztillálása után szinte- 10

len viszkózus olaj alakjában 3-(N-benzüoxikarbonü-amino-propü)-foszfonossav-etüésztert kapunk.

'H-NMR (CDCb), delta: 7,55 (5H, m, Ph), 7,13 (1H, d, J-530HZ, Ph), 5,08 (2H, m, CPfelh), 4,13 (2H, m, P-OCH2), 3,27 (2H, széles, D2O hozzáadá- 15 sára élesebbé válik, CH2, NH2), 1,82 (4H, m, 2xCH2), 1,35 (3H, t, CH3).

2,85 g 3-(N-benzüoxikarbonü-amino-propü)foszfonossav-etilésztert 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot közömbös gáz at- 20 moszférában 0*-ra hűtjük és hozzáadunk 2,22 g trietilamint, majd csepegtetve, 15 perc alatt egy olyan oldatot, amely 2,39 g trimetU-szüilkloridot tartalmaz 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Enyhén exoterm reakció megy végbe és fehér csapadék kép- 25

ződése figyelhető meg. A szuszpenziót 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és közömbös gáz atmoszférában szűrjük. A szüárd anyagot további 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal mossuk, közömbös gáz atmoszférában és az egyesített szerves 30 szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Kissé zavaros, színtelen olajat kapunk. Ezt az olajat 10-15 ml frissen desztillált n-butiraldehiddel kezeljük, fenntartva a közömbös gáz atmoszférát. Exoterm reakció megy végbe, amelynek során a hzőmérséklet kb. 35

35*-ra emelkedik. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 100 ml diklórmetánt és vízzel ossuk, majd 0,1 ml vizes sósavat adagolunk, ezután pedig ismét vizet. Az oldószer tői való kiszárítással és a diklórmetán vákuumban való eltá- 40

volításával diasztereoizomerek keverékeként 3-(N- benziloxikarbonü-amino-propil)-(l-hidroxi-butil)

m), 5,10(1H,

n), 4,25-3,98 (1H, m, CHOH), 3,28 (2H, t, CH2- 45 NH2), 1,97-1,44 (4H, m), 1,40-1,21 (4H, m), 0,95 (3H, t, CH3).

0,714 g 3-(N-benzüoxikarbonü-amino-propil)(l-hidroxi-butil)-foszfinsav-etilésztert 10 ml vízmentes diklórmetánban szobahőmérsékleten 50

0,712 g N.N’-tiokarbonil-diimidazollal reagáltatunk. A vörös színű oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, diklórmetánnal hígítjuk és

l, 0M hideg vizes sósav-oldattal (2x30 ml), vízzel és

telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal 55

mossuk. A szerves réteget szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Halványsárga olaj alakjában 3-(N-benzüoxikarbonü-amino-propil)-[ 1 -(O- tiokarbonil-imidaz-1 -oü-oxi)-butil]-foszfinsav-et üésztert kapunk. 60

'H-NMR (CDCI3), delta: 8,46 (1H, d, t), 7,47 (1H, d, t), 7,35 (5H, m, Ph), 7,07 (1H, m), 6,12 (1H,

m, CHO), 5,10 (2H, CH2Ph), 4,25-3,98 (2H, m,

CHOP), 325 (2H, t, CH2-NH2), 1,97-1,44 (2H, m, 2xCH3), 1,42-1,20 (4H, m), 0,96 (3H, t, CH3). 65-foszfinsav-etüésztert kapunk. ‘H-NMR (CDQ3), delta: 7,35 (5H,

3-(N-benzüoxikarbonü-amino-propü)-[l -(O-ti okarbonü-imidazo-1 -oü-oxi)-butü]-foszf insav-eti lésztert 10 ml vízmentes gázmentesített benzolban oldunk és az oldathoz 0,291 g tri-(n-butü)-ónhidridet adunk. A tiszta oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk és hozzáadunk 0,08 g azo-bisz(izobutiro)nitrüt. A visszafolyatást 1 órán át folytatjuk; ez idő után a vékonyrétegkromatográfia arra mutat, hogy a reakció befejeződött. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. Halványsárga olajat kapunk. Az olajat megosztjuk acetonitril és diklórmetán között, az acetonitriles réteget elkülönítjük és további 2x20 ml hexánnal mossuk. Az acetonitrilt vákuumban ledesztillál juk és a visszamaradó olajat szüikagélen kromatografáljuk. Olaj alakjában 3- (N-benzüoxikarbonü-amino-propil)-(n-butü)-fosz finsav-etüésztert kapunk. Ennek az olajnak az clszappanosítása, lítiumhidroxiddal, majd a reakcióelegy foszforsavval végzett megsavanyítása segítségével 3-(N-benziloxikarbonil-amino-propil)-(n-butü)-foszfinsavat szolgáltat (op. 116-118*). amelyből a 3. példában leírt módon 3-amino-propü-(n-butU)foszfinsav állítható elő (op. 231-234*, bomlik).

55. példa

2,0 g 3-amino-propil-(l-hidroxi-butü)-foszfinsav-etilészter és 20,0 ml 2M vizes sósav elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradék olajat 10 ml vízben oldjuk és ismét bepároljuk. A maradék olajat 10 ml vízben oldjuk és ismét bepároljuk. A maradékot 20 ml etanolban oldjuk és propilénoxiddal kezeljük. 1,5 g 3-amino-propil-( 1 -hidroxi-butü)-foszfinsavat kapunk, op. 188*.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

24.5 g 1,1-dietoxietil-foszfinsav-etilésztert és 40 g hexametü-diszilazánt összekeverünk és közömbös gáz atmoszférában 3 órán át 148*-on tartunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 6 g akrilnitrüt adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vizes metanolban oldjuk és újra bepároljuk. Az oldatot. 25,7 g 2-ciano-etü-(l,l-dietoxietil)foszfinsav-etilésztert kapunk. 31P-NMR: delta+44 ppm.

Ezt az olajat 6 órán át argon atmoszférában szobahőmérsékleten 25,7 g trimetil-szililkloriddal reagál tatjuk, 150 ml kereskedelmi tisztaságú kloroformban, amely 1-5 tömeg% etanolt tartalmaz. A reakcióelegyet lepároljuk, az olajat metanolban oldjuk és ismét bepároljuk. így 2-ciano-etü-foszfinsav-etilésztert kapunk.

2.5 g 2-ciano-etü-foszfinsav-etüészter és 4,96 g hexametü-diszüazán keverékét 140*-on 1 órán át reagáltatjuk. A keveréket 50*-ra hűtjük le és közömbös gáz atmoszférában 2,45 g n-butiraldehidet adunk hozzá. 15 perc után a keveréket bepároljuk. Olajat kapunk, amelyet 10 ml vizes etanoüal együtt bepárolunk. így 3,7 g 2-ciano-etU-( 1 -hidroxi-butü)foszfinsav-etilésztert kapunk. Ezt az olajat 50 ml etanolban oldjuk, amely 0,58 g ammóniát és 0,5 g Raney-nikkelt tartalmaz és 10 órán át hidrogénezzük az elegyet. A katalizátort kiszűrjük, majd az ol-19