202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202543B dószert ledesztilláljuk. 2,0 g 3-amino-propü-( 1 -hidroxi-butil)-foszinsav-etilésztert kapunk. 56. példa 1,23 g 3-amino-propil-foszfonossavat 25 ml hexametil-diszilazánban szuszpendálunk és a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk, közömbös gáz atmoszférában, 20 órán át. Ezen idő után tiszta oldatot kapunk. A reakcióelegyet közömbös gáz alatt szobahőmérsékletre hűtjük le és 50 ml vízmentes acetont adunk hozzá. Exoterm reakció megy végbe. Areakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. Tiszta olajat kapunk. Ezt az olajat 50 ml 2,0M vizes sósav oldatban oldjuk és az oldatot 2x100 m diklór-metánnal, majd 100 ml éterrel mossuk. A vizes réteget szárazra pároljuk. Féligszüárd maradékot kapunk, amelyet 10x20 ml vízzel, majd 10x20 ml etanollal együtt bepárolunk. Fehér színű szüárd anyag alakjában 3-amino-propil-(2- hidroxi-prop-2-ü)-foszfinsav-hidrokIoridot kapunk. Ezt absz. etanolban szuszpendáljuk és propilénoxiddal kezeljük. Szűréssel és a szilárd anyag szárításával 3-amino-propü-(2-hidroxi-prop-2-il)foszfinsavat kapunk, op. 243-244°. 57. példa Az előbbiekben, az 56. példában leírtakhoz hasonló módon 3-amino-propil-(l,2-dihidroxi-prop- 2-ü)-foszfinsav-hidrokloridot (o.p. 175-179°) és 3- amino-propü-(l,2-dihidroxi-prop-2-il)-foszfinsa vat (op. 209-210°, bomlik) állíthatunk elő l-O- terc.butü-dimetü-szilüoximetü-propán-2-onnal 70°-on, 20 órán át végzett reakcióval. Akiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 6,8 g imidazolt 20 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk és az oldathoz ugyanebben az oldószerben oldva 7,5 g terc.butU-dimetU-szilükloridot adunk, 10°-on, közömbös gáz atmoszférában. A tiszta oldatot 15 percen át keverjük 10°-on, majd hozzáadunk 20 ml vízmentes dimetilformamid oldatot, amely 3,7 g hidroxi-acetont tartalmaz. Enyhén exoterm reakció megy végbe. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 16 órán át kevertetjük. Ezt követően a reakcióelegyet éterrel hígítjuk és vízzel mossuk A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az étert vákuumban eltávolítjuk A tiszta olajat ezután desztilláljuk; így 1 -0-terc.butU-dimetU-szUüoxi-metil-propan- 2-ont kapunk F.p. 84-85718 Hgmm. 58. példa A 49. példában leírtakhoz hasonló módon 3-amino-2-hidroxi-propil-(n-propü)-foszfinsavat és hidrokloridját állíthatjuk elő n-propü-foszfonossavetilészter és epoxi-propil-ftálimid reagál tatásával. 59. példa A 9. példában leírtakhoz hasonló módon 3-amino-2-(p-klór-fenil)-propü-(n-propil)-foszf insavat és hidrokloridját állíthatjuk elő oly módon, hogy az n-propü-foszfonossav-etüésztert l-ftálimido-2-(pklór-fenü)-3-bróm-propánnalreagáltatjuk. 37 60. példa A 40. példában leírtakhoz hasonló módon 3-amino-l-hidroxi-propü-(n-propü)-foszfinsavat és hidrokloridját állíthatjuk elő oly módon, hogy a 3- (benzüoxikarbonil-amino)-propanalt n-propüfoszfonossav-etüészterrel reagáltatjuk 61. példa A 31. példában leírtakhoz hasonló módon 3-amino-propü-(4-hidroxi-butü)-foszfinsavat és hidrokloridját állíthatjuk elő oly módon, hogy a 3-aminopropü-foszfonossavat 4-hidroxi-but-l-énneI reagáltatjuk. Ugyanezzel az eljárással 3-amino-propil(3-hidroxi-butil)-foszfinsavat és hidrokloridját is előállíthatjuk oly módon, hogy a 3-amino-propilfoszfonossavat 3-hidroxi-but-l-énnel reagáltatjuk 62. példa A 9. példában leírtakhoz hasonló módon 3-amino-propil-[2-(S)-metü-butil]-foszfinsavat állítunk elő (S)-(+)-2-metü-butil-jodiddal 120°-on, 16 órán át végzett reakcióval. A termék jellemzői: op. 252-255° (bomlik); alfa 365 nm—+20,5', alfa 436 nm—+13,8’, alfa 546 nm- +8°; alfa20578 nm- +6,6* és alfaZÜ589 nm- +6,1° (c= 0,95 vízben). 63. példa 0,8 g nátrium-hidroxidnak 10 ml vízzel készített, kevert oldatához hozzáadjuk 4,14 g 0-etil-P-(3- amino-propü)-P-n-butü-foszfinnak 20 ml etanollal készített oldatát, miáltal a reakcióelegy zavarossá válik További 5 ml vizet adunk hozzá, a tiszta oldatot 60°C-ra melegítjük és 24 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután 20 'C-ra lehűtjük és vákuumban 45°C hőmérsékleten bekoncentráljuk. A maradékot újból feloldjuk vízben, majd 3x10 ml diklór-metánnal mossuk, a vizet vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradó szüárd anyagot vákuumban 100 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. íly módon 4,0 g P-(3-amino-propü)-n-butilfoszfinsav nátriumsót kapunk fehér, üvegszerű anyag formájában. 'H-NMR (D2O): 2,60 (2H, t, CH2NH2), 1,64-1,18 (10H, komplex, 5xCH2), 0,81 (3H, t, CH3). A kiindulási anyagok a következő módon áüíthatókelő: 24 g nátrium-hidroxidnak (55%-os olajos diszperzió, amelyet abszolút hexánnal mosunk) 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójátlehűtjük 18 °C-ra argon atmoszférában. Ehhez a szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadjuk 104,4 g O- etü-dietoximetil-foszfinátnak 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, oly módon, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 25 °C fölé. Ezután a szuszpenziót másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, mielőtt hozzáadnánk 209,7 g N-butü-bromidot 20 °C-on. Végül a szuszpenziót 20 ‘C hőmérsékleten addig keverjük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció teljesen végbement. Jég/víz fürdőben történő hűtés után óvatosan vizet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet vákuumban bekoncentráljuk. Ezután diklór-metán és víz között megosztjuk, miáltal egy világos sárga színű olajat kapunk. Ezt vákuumban 38 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
