202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202543B végzett reakcióval. 44. példa A 40. példában leírthoz hasonló módon 3-aminopropü-(l-hidroxi-4,4,4-trifluor-butü)-foszfinsavhidrokloridot (op. 139,5-140*) és 3-amino-propü(l-hidroxi-4,4,4-trifluor-butil)-foszfinsavat (op. 226-227*) állítunk elő, 4,4,4-trifluor-butanallal 20°-on 1 órán át végzett reagál tatással. 45. példa A 40. példában leírtakhoz hasonló módon 3-amino-propil-[l-hidroxi-(Z)-2-fluor-but-2-enil]-foszf insav-hidrokloridot (op. 110-112°) és 3-amino-propil-[ 1 -hidroxi-2-fluor-(Z)-but-2-enil]-foszf insavat (op. 12Í-122*) állítunk elő (Z)-2-fluor-krotonaldehiddel 1 órán át 0°-on végzett reakcióval (a reakció nagyon exoterm). 46. példa A 40. példában leírtakhoz hasonló módon 3 -amino-propü-(l-hidroxi-l-ciklopropil-metü)-foszfin sav-hidrokloridot (op. 135-136°) és 3-amino-propil-( 1 -hidroxi-1 -cildopropü-metil)-foszf insavat állítunk elő, 1-formü-ciklopropánnal 1 óránát 20°-on végzett reakcióval. ~H-NMR (D2O), delta: 2,90 (3H, d és t, CHOH, CH2CH2), 1,77 (4H, m), 0,89 (2H, m, CH), 0,49 (2H, m, CH), 0,49 (2H, m, CH2), 0,22 (2H, m, CH2). 47. példa A 40. példában leírtakhoz hasonló módon 3-amino-propÜ-[l-hidroxi-l-(2-metü-tio-ciklopropil)metilj-foszfinsav-hidrokloridot (op. 100*, bomlik) és 3-amino-propü-[l-hidroxi-l-(2-metü-tio-ciklopropil)-metil]-foszfinsavat (op. 105-106°) állíthatunk elő, l-formil-2-metil-tio-ciklopropánnal 40- 60°-on 1 órán át végzett reakcióval. 48. példa A 40. példában leírthoz hasonló módon 3-aminopropil-( 1 -hidroxi-1 -ciklobutil-metil)-foszfinsav-h idrokloridot (op. 167-168°) és 3-amino-propil-(lhidroxi-l-ciklobutil-metil)-foszfinsavat (op. 225- 226°) állítunk elő, 1-formil-ciklobutánnal 40-60’on 1 órán át végzett reakcióval. 49. példa 2,46 g 3-amino-propil-foszfonossavat 20 ml hexametil-diszilazánban szuszpendálunk és a szuszpenziót közömbös gáz atmoszférában 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk; ezen idő alatt tiszta oldat képződik. A hexametil-diszilazán felesleget atmoszféranyomáson — egy közömbös gáz által létesített enyhén pozitív nyomás alatt—desztillációval eltávolítjuk; színtelen olajat kapunk. Az olajat kb. 40*-ra hűtjük le és hozzáadunk 0,64 g vízmentes cinkjodidot és 25 ml 1,2-epoxi-butánt. Exoterm reakció megy végbe és az epoxi-bután kondenzál a visszafolyató hűtő alatt. A visszafolyató hűtő alatt való forralást 6 órán át folytatjuk; a vékonyrétegkromatográfiás eredmények ekkor azt jelzik, hogy a reakció befejeződött. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, 40°-on. A maradékot vízben oldjuk és a szuszpenzi33 ót 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjűk, majd a vizet vákuumban eltávolítjuk; így olajos szilárd anyagot kapunk. Ezt kismennyiségű 2,0M vizes sósavban oldjuk és diklórmetánnal, majd éterrel mossuk. A vizet 40°-on vákuumban eltávolítjuk. így barna színű szilárd anyagot kapunk, amelyet ioncserélő kromatográfiával (Dowex 50W x 8, 14-40 mesh) tisztítunk. Fehér színű szilárd anyag alakjában 3- amino-propü-(2-hidroxi-butü)-foszfinsavat kapunk, op. 184-185°. 50. példa A 49. példában leírtakhoz hasonló módon 3-amino-propü-[2-(R)-hidroxi-3-metil-butil]-foszfinsa vat állítunk elő (op. 187-189°) (R)-(-)-l,2-epoxi-3- metü-bután 70°-on végzett reagáltatásával. 51. példa 2,46 g 3-amino-propü-foszfonossavat 20 ml hexametü-diszilazánban szuszpendálunk és a szuszpenziót közömbös gáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott tiszta oldatot 15°-ra hűtjük le és hozzáadunk 2,0 ml ciklobutanont. Exoterm reakció megy végbe. A reakcióelegyet kevertetjük, amíg a hőmérséklet szobahőmérsékletre nem csökken (kb. 1 órán át). Vizet adagolunk és az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk; így félig-szüárd anyagot kapunk. Ezt 2,0M vizes sósavban oldjuk és az oldatot 2x100 ml diklórmetánnal mos-34 40 mesh) ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopon vezetünk át. így 3-amino-propü-(l-hidroxi-ciklobutil)-foszfinsavat kapunk, op. 174-175° (bomlik). 52. példa 3,0 g 3-amino-propil-(benzü)-foszfinsav-hidroklorid és 0,6 g Nishimura-katalizátor 30 ml metanollal elkészített keverékét 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk és 10 ml propüénoxidot adunk az oldathoz. 3 órán át kevertetjűk a rendszert; így fehér színű szilárd anyagot kapunk, amelyet szűrünk és foszforpentoxid fölött szárítunk. 3-amino-propü-(ciklohexil-metil)-foszfinsavat kapunk, op. 230° (bomlik). 53. példa 1 g 3-amino-propil-(but-3-enü)-foszfinsavat 25 ml vízben oldunk, az oldathoz 0,1 g 15%-ospalládium/szenet adunk és szobahőmérsékleten hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel befejeződik. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk a reakcióelegyből, Celite alkalmazásával, és a szűrletet szárazra pároljuk. 3-amino-propil-(butü)-foszfinsavat kapunk, op. 231-234° (bomlik). 33P-NMR (D2O), delta- +44,6 ppm. 54. példa 25,7 g 3-(N-benzüoxikarbonü-amino-propil)foszfonossavat 150 ml vízmentes diklórmetánban szuszpendálunk, a szuszpenziót közömbös gáz atmoszférában 5°-ra hűtjük le és hozzáadunk 11,1 g trietilamint. Enyhén exoterm reakció zajlik le és a szilárd anyag teljesen feloldódik. Az oldatot vissza-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
