202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202543B bahőmérsékleten foszforpentoxid fölött szárítjuk, így P-tetrahidrofuran-2-ü-foszfonossavat kapunk. ‘H-NMR (CDCI3), delta: 11,24 (1H, s. EfcO-val kicserélhető), 6,97 (1H, d, J-557Hz), 4,07 (1H, a), 3,90 (2H, t. CH2O), 2,15 (2H, m), 1,99 (2H, m). 2,6 g P-tetrahidrofuran-2-il-foszfonossavat 20 ml vízmentes diklórmetánban oldunk és az oldatot közömbös gáz atmoszférában 5’-ra hűtjük, majd 2,03 g trietilamint adunk hozzá. Csepegtetve 2,17 g klórhangyasav-etüésztert adagolunk diklórmetánban oldva, mire exoterm reakció és gázfejlődés lép fel. A szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítjük és 3 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután diklórmetánnal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így P-tetrahidrofuran-2-U-foszfonossav-etüésztert kapunk, f.p. 90°/8xl0"2 mbar). 0,68 g akrilnitril és 2,11 g tetrahidrofuran-2-üfoszfonossav-etüészter keverékét 5 ml absz. etanolban 0°-ra hűtjük le, argon atmoszférában és csepegtetve a reakcióelegyhez adunk egy etanolos nátriumetüát oldatot (amelyet 0,15 g fém nátriumból és 15 ml absz. etanolból állítottunk elő), olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 5' fölé (a reakció rendkívül exoterm). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, és hozzáadunk 0,4 g jégecetet. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk diklórmetán és víz között. A szerves réteget vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban eltávolítjuk. így 2-ciano-etü-(tetrahidrofuran-2-ü)-foszfinsav-etilésztert kapunk. ‘H-NMR (CDCb; delta: 4,15 (3H, m), 3,90 (2H, m), 2,72 (2H, m, CH2CN), 2,34-1,87 (6H, m), 1,32 (3H, m, CH3). 2-ciano-etil-(tetrahidro-f uran-2-ü)-f oszf insav -etüészter 10 tömeg% ammóniát tartalmazó absz. etanolos oldatát Raney-nikkel fölött hidrogénezzük 2.5 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a zoldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 3-aminopropü-(tetrahidrofuran-2-il)-foszfinsav-etilésztert kapunk. ^-NMR (CDCI3); delta: 4,24 (4H, m), 3,95 (1H, m), 2,88 (2H, D2O hozzáadására élesebbé válik, CH2NH2), 2,40-1,75 (6H, m), 1,32 (3H, t). 2,10 g 1,1-dietoxietü-foszfonossav-etilészter és 1.06 g 4-klór-butanai 10 ml absz. etanollal elkészített oldatát közömbös gáz atmoszférában 0“-ra hűtjük le. Csepegtetve etanolos nátriumetilát oldatot adagolunk (amelyet 0,23 g fém nátriumból és 20 ml absz. etanolból állítottunk elő) olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 5“ fölé. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel és 20 órán át kevertetjük. Ez idő után szuszpenzió képződik és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diklórmetán/víz elegy ben oldjuk, a szerves réteget elkülönítjük és további 20 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után tiszta olaj alakjában 1,1-dietoxi-etil-(tetrahidrofuran-2-ü)-foszfinsav-etiIész tért kapunk, f.p. 110710'2 mbar. 1 g l,l-<lietoxietü-(tetrahidrofurán-2-U)-foszfinsav-etüésztert 10 ml diklórmetánban oldunk, 31 amely 1 tömeg% etanolt tartalmaz és az oldathoz 0,71 g trimetil-szüü-kloridot adunk. Az enyhén zavaros oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük; a vékonyrétegkromatográfia eredménye ekkor azt jelzi, hogy a reakció befejeződött. Az oldószertvákuumban eltávolítjuk; így színtelen olajat kapunk, amelyből desztülációval P-tetrahidrofuran-2-ü-fqszfonossav-etüésztert nyerhetünk ki; f.p. 9078xl0"2mbar. A tetrahidrofuran-2-il-foszfonossav-etiIészter további feldolgozását — 2-ciano-etü-(tetrahidrofuran-2-il)-foszfinsav-etü-észterré és 3-aminopropü-(tetrahidrofuran-2-ü)-foszfinsav-etüészter ré — ugyanúgy végezzük, amint ezt a 41. példában leírtuk. 40. példa 2,46 g 3-amino-propü-foszfonossavat 20 ml hexametü-diszüazánban szuszpendálunk és a szuszpenziót 24 órán át közömbös gáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott tiszta oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 14,8 g frissen desztillált n-butiraldehidet. Exoterm reakció játszódik le, amelynek során a reakcióelegy hőmérséklete kb. 60'C-ra emelkedi. A reakcióelegyet 1 órán át 10 és 60’ közötti hőmérsékleten kevertetjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk; így színtelen olajat kapunk. Ezt az olajat vízben oldjuk és szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük, majd a vizes réteget 55’-on szárazra pároljuk. Félig-szilárd maradékot kapunk, amelyet 50 ml 2,0M vizes sósavban oldunk és 3x100 ml diklórmetánnal, majd 100 ml éterrel mosunk. A víz eltávolítása után a fehér színű szüárd anyagot 10x50 ml vízzel, majd 10x50 ml absz. etanollal együtt desztillációnak vetjük alá. A maradék etanolból való kristályosításával 3-amino-propü-(l-hidroxi-butü)-foszfinsav-hidr okloridot kapunk, op. 154-160“. A hidrokloridot propilénoxid/etanol eleggyel kezeljük vagy DowexK 50Wx8 (14-41 mesh) ioncserélő oszlopon vezetjük át. így fehér színű szüárd anyag alakjában 3-aminopropü-(l-hidroxi-butü)-foszfinsavat kapunk, op. 187-188“. 41. példa A 40. példában leírthoz hasonló módon 3-aminopropil-(l-hidroxi-izobutil)-foszfinsav-hidroklori dot (op. 105“, bomlik) és 3-amino-propU-(l-hidroxi-izobutü)-foszfinsavat (op. 122-123“) állítunk elő, izobutiraldehiddel 1 órán át végzett reakcióval. 42. példa A 40. példában leírthoz hasonló módon 3-aminopropü-(l-hidroxi-etü)-foszfinsav-hidrokloridot (op. 153-154“) és 3-amino-propU-(l-hidroxi-etü)foszfinsavat (op. 255-256") állítunk elő, acetaldehiddel 0-15’-on 1 órán át végzett reagál tatással. 43. példa A 40. példában leírtakhoz hasonló módon 3-amino-propil-(l-hidroxi-benzil)-foszfinsav-hidroklor időt (op. 173-174“) és 3-amino-propü-(l-hidroxibenzil)-foszf insavat (op. 139-140“) állítunk elő frissen desztillált benzaldehiddel 40-60'-on 1 órán át 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
