202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202543B töményítjük, a maradékot vízben újra feloldjuk és 3x10 ml diklórmetánnal extraháljuk. A vizes réteget ismét szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml vízben oldjuk, majd 0,51 ml 85%-os foszforsavval kezeljük. Egy éjjelen át való kevertetés után a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepárlása és a maradék etanol/éter elegyből való kristályosítása útján fehér színű szilárd anyag alakjában 3-amino-propil-(di-n-propiloxi-metil)-foszfinsavat kapunk, op. 223-225*. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 6,6 g hipofoszforossav (95%-os vizes oldat) és 96 g ortohangyasav-tri-n-propilészter keverékéhez 0,77 ml trifluorecetsavat adunk. Akétfázisú elegyet szobahőmérsékleten 48-72 órán át kevertetjük, amíg a reakció befejeződik. Ez 31P-NMR-rel vagy vékonyrétegkromatográfiával követhető. A reakcióelegyet 200 ml diklórmetánnal hígítjuk és 2x150 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. A diklórmetános réteget vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Színtelen olajat kapunk, amelyből desztillációval a di-n-propiloxi-metilfoszfonossav-n-propilésztert kapjuk; f.p. 4572xl04mbar. Nátriumetilát absz. etanollal elkészített oldatát (0,48 g fém nátrium 15 ml absz. etanolban) 0*-ra hűtjük, nitrogén vagy argon atmoszférában. Ezután hozzáadjuk 2,72 g akrilnitril és 12,2 g di-n-propüoxi-metü-foszfonossav-n-propüészter 50 ml absz. etanollal elkészített oldatát olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 5* fölé. Az adagolás befejezése után az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és egy éjjelen át kevertetjük. 1,22 g jégecet hozzáadása után a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük. A maradékot megosztjuk etUacetát és íz között és a szerves fázist elkülönítjük. Vízmentes magnéziumszulfát fölött való szárítás után az oldószert vákuumban ledesztillál juk. így színtelen olaj alakjában 2-ciano-etil-(di-n-propiloxi-metil)-foszfinsav-etilésztert kapunk. 4,35 g 2-ciano-etil-(di-n-propiloxi-metil)-foszfinsav-etilészter, 10 g ammónia és 2,3 g Raney-nikkel keverékét 170 ml etanolban 10,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A nyers olajat desztillációval tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 3-aminopropil-(di-n-propiloxi-metil)-foszfinsav-etüésztert kapunk. 37. példa A 36. példában leírthoz hasonló módon 3-aminopropil-(diizopropü-oxi-metil)-foszfinsavat állíthatuk elő; op. 175’ (bomlik). A kiindulási anyagokat:- a diizopropiloxi-metil-foszfonossav-izopropilésztert (f.p. 48°, 2 x 10”4 mbar),- a 2-ciano-etil-(diizopropiloxi-metil)-foszfinsav-etilésztert és- a 3-amino-propil-(diizopropiloxi-metil)-foszfinsav-etilésztert a 38. példában leírt módon állítjuk elő, hipofoszforossavból és ortohangyasav-triizopropüészterből. 29 38. példa A 36. példában leírtakhoz hasonló módon 3-amino-propü-(di-n-butiloxi-metil)-foszfinsavat állíthatunk elő, op. 221-224*. Akiindulási anyagokat:- a di-n-butüoxi-metü-foszfonossav-n-butilésztert (f.p. 75*), 2,0 x 10"4 mbar),- a 2-ciano-etil-(di-n-butüoxi-metü)-foszfinsav-etüéstzertés- a 3-amino-propü-(di-n-butoxi-metü)-foszfinsav-etüésztert a 38. példában leírt módon állítjuk elő, hipofoszforossavból és ortohangyasav-tri-nbutüészterből. 39. példa 0,57 g lítiumhidroxid-monohidrátot 10 ml vízben oldunk és az oldathoz kevertetés közben hozzáadjuk 2,0 g 3-amino-propü-(tetrahidro-furan-2-il)foszfinsav-etilészter 20 ml etanollal elkészített oldatát. Enyhén exoterm reakció zajlik le és a reakcióelegy zavarossá válik. További 5 ml vizet adagolunk, mire az oldat kitisztul. Az oldatot 3 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ez idő elteltével a reakcióelegyet vákuumban 55*-on betöményítjük. A maradékot vízben újra feloldjuk és 3x10 ml diklórmetánnal mossuk. A vizes réteget újra szárazra pároljuk és a maradékot 10 ml vízben oldjuk, majd 0,65 ml 85%-os foszforsavval — 2 ml vízben — kezeljük. Egy éjjelen át való kevertetés után a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet bepárlásával és a maradék metanol/éter elegyből való kristályosításával 3-amino-propü-(tetrahidrofuran-2- ü)-foszfinsavat kapunk — o.p. 222-223* (bomlik) - -, fehér színű szilárd anyag alakjában. A kiindulási anyag dietoxi-metil- vagy dietoxietil-foszfonossavból állítható elő, a következők szerint: 12,7 g dietoximetü-foszfonossav-etüésztert és 6,95 g4-klór-butanalt 10 ml absz. etanolban oldunk, és az oldatot közömbös gáz atmoszférában 0*-ra hűt jük le. Csepegtetve etanolos nátrium-etilát oldatot adagolunk (amelyet 1,5 g fém nátriumból és 20 ml absz. etanolból állítottunk elő), olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 5° fölé. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletremelegítjükfel és 20 órán át kevertetjük. Ez idő elteltével szuszpenzió keletkezik; az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diklórmetán/víz elegyben oldjuk és a szerves réteget elkülönítjük, majd további 20 órán át kevertetjük. Ez idő elteltével szuszpenzió keletkezik; az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diklórmetán/víz elegyben oldjuk és a szerves réteget elkülönítjük, majd további 20 ml vízzel mossuk. Vízmentes magnéziumszulfát fölött való szárítás és az oldószer vákuumban való eltávolítása után O-etil-P-dietoximetil-tetrahidrofurán-2-ü-foszfinátot kapunk, f.p. 125*/lG"2Mbar. 5,32 g O-etü-P-dietoximetü-tetrahidrofurán-2- il-foszfinátot 50 ml 6,0M vizes sósavban szuszpendálunk és a szuszpenziót 16 órán át 100‘-on tartjuk. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban 5x20 ml vízzel, majd 5x20 ml vízzel és ezt követően 5x10 ml absz. etanollal újra ledesztilláljuk. A maradékot nagyvákuumban szo30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
