202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202543B propilénoxid hozzáadása mellett. 10 percen át való kevertetés után fehér színű szilárd anyag csapódik ki a szilárd anyagot kiszűrjük és foszforpentoxid fölött szárítjuk. 3-amino-propil-benzil-foszfinsavat kapunk, op. 278-280’C. A kiindulási anyag benzil-diklór-foszfinból állítható elő benzil-foszfonossav-izopropilészteren át; f .p. 113(1 mbar); ebből 2-ciano-etil-benzil-foszfinsav-izopropilésztert (op. 69-72”) és 3-amino-propü-benzil-foszfinsav-izopropüésztert (f.p. 11371 mbar) állítunk elő. 32. példa 10 mmól (1,23 g) 3-amino-propil-foszfonossavat 10,4 ml (50 mmól) hexametil-diszilazánban szuszpendálunk és a szuszpenziót 24 órán át visszafolyató hűtő alatt argon atmoszférában forraljuk. A kapott tiszta oldathoz 5 ml dietilénglikol-dimetilétert adunk és a keveréket további 2 órán át melegítjük, majd 0*C-ra hűtjük le. 8,5 ml (50 mmól) N-etü- N,N-diizopropüamint adunk az elegyhez, majd lassan, 40 perc alatt 3,8 ml (50 mmól) propargil-bromidot. Az elegyet 1 órán át 0*C-on és 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, szűrjük és nagyvákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml diklórmetánban oldjuk és 3x10 ml IN sósav-oldattal extraháljuk. A vizes réteget nagyvákuumban bepároljuk és a kapott maradékot O’-on 4 ml metanolban oldjuk. 1 óra alatt 20 ml propüénoxidot adunk a rendszerhez, mire nyers termék csapódik ki. Kromatografálással (Merck 230-400 ASTM szüikagél, metanol) és átkristályosítással (metanol/éter) 3-aminopropil-propargü-foszfinsavat kapunk, op. 172- 173". 33. példa 0,90 g (4,0 mmól) 3-amino-propü-dietoximetilfoszf insavat 10 ml jégecetben oldunk 0°-on és az oldathoz hozzáadunk 0,38 ml (4,4 mmól) etán-l,2-ditiolt, majd 5 perc alatt 2 ml cc. sósavat. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 18 órán át kevertetjük. Az ecetsavat és a sósavat nagyvákuumban eltávolítjuk, a maradékot kromatografáljuk (Opti-UpR C12 50%, víz) és metanolból átkristályosítjuk. így 3-amino-propil-(l,3-ditiolan- 2-ü)-foszfinsavat kapunk, op. 272-274*. 34. példa 590 mg (2,20 mmól) lítiumhidroxid-monohidrátot 1,1 ml vízben oldunk és az oldathoz hozzáadjuk 2 mmól 3-amino-butü-dietoxi-metil)-foszfinsav-etilészter 2,1 ml etanollal elkészített oldatát, majd 1 ml vizet. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A képződött csapadék feloldására 3 ml vizet adagolunk. Ezután lassan 85 mg 84%-os foszforsavat adagolunk és a szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot Celite-n szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk, kromatografáljuk a maradékot (Opti-UpR C12 50%, H2O) és etanolból átkristályosítjuk. így 3-amino-butil-(dietoxi-metü)foszfinsavat kapunk, op. 225-228”. a kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,7 g trimetil-szilil-dietoxi-metil-foszfonossav-27 etilészter és 0,7 gmetü-vinü-ketón keverékét 1 órán át nitrogén atmoszférában 50”-on tartjuk. Ezután 10 ml vizet adagolunk és az elegyet további 30 percen át kevertetjük. A maradékot 3x50 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot desztillálva 3-oxobutil-(dietoxi-metil)-foszfinsav-etilésztert kapunk, fp. 130-135” (13,6 mbar). 1.0 g 3-oxo-butil-(dietoxi-metil)-foszfinsav-etilészter, 2,85 g ammóniumacetát és 0,16 g nátriumcianobórhidrid 20 ml metanollal elkészített keverékét 2,5 órán át kevertetjük. Egy éjjelen át való állás után a pH-t 2N sósavval 5,6-ra állítjuk be. A keveréket ezután szárazra pároljuk. 20 ml vizet adagolunk és a keveréket háromszor mossuk 20-20 ml dietiléterrel. A vizes réteget káliumhidroxiddal pH 12-re állítjuk be és 4x25 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 3-amino-butü-(dietoxi-metü)-foszfinsav-etüésztert kapunk; 31P-NMR spektrum: delta- +46,0 ppm (CDCI3). 35. példa Hasonló módon, lítiumhidroxiddal vizes etanolban végzett elszappanosítással 3-amino-l-(p-klórfenil)-propü-(dietoxi-metil)-foszfinsavat kapunk, sárga ólai alak iában. *H-NMR (CDCI3); delta: 7,2-7,4 (m, 4), 4,1 (d, 1, J-6,5Hz), 3,7 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (t, 1, J-7.5HZ), 3,1 (m,2), 3,0 (m, 4), 2,7 (m, 2), 2,2(széles, 2(, 1,2 (m, 6). A kiindulási anyagot, a 3-amino-l-(p-klór-fenü)-propü-(dietoxi-metü)-foszfinsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő. 25,8 g dietoxi-metil-foszfinsav-etilészter, 18,0 g 4-klór-cinnamoü-nitril és 100 ml etanol elegyét 0- 5”-on csepegtetve hozzáadjuk, kevertetés közben, 1,2 g nátriumhidrid (50%-os ásványolajos szuszpenzió) 30 ml etanollal elkészített oldatához. Az etanolt ezután ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk és az oldatot 2x25 ml vízben mossuk. A szerves fázist ezután magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olaj alakjában 20 g l-(p-klór-fenil)-2-ciano-etü-(dimetoximetü)-foszfinsav-etilésztert kapunk. 31P-NMR, delta- +37,8 és +37,9 ppm (CDCI3). 20.0 g l-(p-klór-fenil)-2-ciano-etü-(dietoxi-metü)-foszfinsav-etilésztert 131 g 8%-os etanolos ammónia-oldatban oldunk és az oldatot 85 ml etanolban 8,5 ml Raney-nikkellel kevertetjük és a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Szűréssel és bepárlással olaj alakjában 3-amino-l-(p-klór-fenil)-propil-(dietoxi-metil)-foszfinsav-etilésztert kapunk. 36. példa 0,05 g lítiumhidroxid-monohidrátot 7,7 ml vízben oldunk és kevertetés közben ehhez az oldathoz hozzáadjuk 4,37 g 3-amino-propü-(di-n-propüoximetü)-foszfinsav-etilészter 16,2 ml etanollal elkészített oldatát. Enyhén exoterm reakció megy végbe és a reakcióelegy zavarossá válik. További 2 ml vizet adagolunk és a tiszta oldatot szobahőmérsékleten 5 napon át kevertetjük. Ezután a keveréket 55*-on be-28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
