202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202543B alakjában 2-metü-butü-toluol-p-szulfonátot kapunk. 45,99 g (0,189 mól) 2-metil-butil-p-szulfonátot 290 ml acetonban oldunk, az oldathoz 34,7 g (0,23 mól) nátrium-jodidot adunk 20*-on és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva kevertetjük 0*-ra való lehűtés után a kivált nátrium-toluolp-szulfonátot szűréssel eltávolítjuk és az oldószert 15 cm-es Vigreux-oszlopon atmoszféra nyomáson ledesztilláljuk. A nyers terméket éterben oldjuk és 10%-os nátrium-tioszulfát oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és kiszűrjük. Az oldószert 15 cm-es Vigreux-oszlopon ledesztilláljuk, majd frakcionált desztillációt végzünk. így 2-metü-butil-jodidot kapunk, fp. 937200 mbar. 23. példa A 9. példában leírtakhoz hasonló módon 3-etoxipropil-jodid reagál tatásával (130°, 16 óra) 3-aminopropü-(3-etoxi-propü)-foszfinsavat (x 0,lH2O) kapunk, op.: 210-218'; a hidroklorid op.-ja 161-165’. A 3-etoxi-propil-jodidot a következőképpen állíthatjuk elő. 20,8 g (0,20 mól) 3-etoxi-propanolt lassan, 20 perc alatt kevertetés közben hozzáadunk 43,3 g (0,227 mól) p-toluol-szulfonilklorid és 20 ml száraz piridin keverékéhez. A reakcióelegy hőmérsékletét külső hűtéssel 20’-on tartjuk. 2 órán át 20‘-on való kevertetés után a keveréket jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres réteget 2N kénsavval, vízzel és telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Nátriumszulfát fölött való szárítás, szűrés és vákuumban végzett bepárlás után sárga olaj alakjában kapjuk a 3-etoxi-propil-p-toluol-szulfonátot. 51,5 g (0,199 mól) 3-etoxi-propil-p-toluol-szulfonátot és 36,5 g (0,243 mól) nátrium jodidot 250 ml acetonban oldunk és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alatt kevertetjük 10°-ra való lehűtés után a kivált nátrium-p-toluol-szulfonátot szűréssel eltávolítjuk és az oldószert 15 cm-es Vigreux-oszlopon atmoszféra nyomáson ledesztüláljuk A nyers terméket éterben oldjuk és 10%-os nátrium-tioszulfát oldattal mossuk. A terméket nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert 15 cm-es Vigreux-oszlopon ledesztilláljuk, majd frakcionált desztillációt végzünk. így 3-etoxi-propil-jodidot kapunk, fp. 97740 mbar. 24. példa A 9. példában leírtakhoz hasonló módon 3-metoxi-propü-jodiddal végzett reakcióban (115*, 40 óra) 3-amino-propil-(3-metoxi-propil)-foszfinsav x 0,25 H20-t kapunk; op.: 197-203*, a hidroklorid op.-ja 146-148*. 25. példa A 9. példában leírtakhoz hasonló módon 1 -bróm-2-butin reagál tatásával (90*, 16 óra) 3-amino-propil-(but-2-inil)-foszfinsav x l,2H20-t kapunk; op. 110-115’, a hidroklorid op.-ja 154-158". 26. példa A 9. példában leírtakhoz hasonló módon [2-(2- etoxi-etoxi)-etil]-jodid reagáltatásával 3-amino-25 propil-[2-(2-etoxi-etoxi)-etil]-foszfinsavat kapunk (x0,16H2O);op. 215-225’. 27. példa A 9. példában leírtakhoz hasonló módon, 4,4,4- trifluor-butil-jodid reagáltatásával (95’, 16 óra) 3- amino-propü-(4,4,4-trifluor-butil)-foszf insavat kapunk, op. 237-241 ’ (bomlik); a hidroklorid op.-ja 144-146*. 28. példa A 9. példában leírtakhoz hasonló módon 2-feniletil-bromid reagáltatásával (120*, 16 óra) 3-aminopropil-(2-fenil-etil)-foszfinsavat állítunk elő, op. 265-270*. 29. példa A 9. példában leírtakhoz hasonló módon metallil-kloriddal végzett reakcióval (63°, 24 óra) 3-amino-propil-(2-metallü)-foszfinsavat állítunk elő; op. 140-143°. 30. példa 2,4 g 3-benziloxikarbonil-amino-propil-(dodecil)-foszfinsavat 50 ml 36%-os sósavban oldunk és az oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezen idő alatt fehér csapadék keletkezik. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a savat forgó bepárlóban 6x 50 ml vízzel végzett kodesztillációval eltávolítjuk. A nyers terméket ezután 50 ml etanolban oldjuk és 5 ml propilénoxiddal kevertetjük. Szűrés és szárítás után fehér színű szüárd anyag alakjában 3-amino-prppil-(dodecil)-foszfinsavat kapunk, op. 175- 177°.3 P-NMR: 43,0 ppm (NaOD). Akiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 1,30 g dodecént 6 ml száraz toluolban oldunk és az oldatot argon atmoszférában 80°-ra melegítjük fel. Ehhez az oldathoz 15 perc alatt hozzáadunk egy szuszpenziót, amely 30 ml száraz toluolban 2,0 g 3- benziloxikarbonilamino-propil-foszfonossavat és 0,6 g terc.butil-ciklohexil-perdikarbonátot tartalmaz. A reakcióelegyet ezután 2 órán át 80’-on kevertetjük. A gyök-imiciátorból további 0,6 g-t adagolunk és a kevertetést 80*-on 2 órán át folytatjuk A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük le és az oldószert forgó bepárló segítségével eltávolítjuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük (60-80°), a szuszpenziót szűrjük és a terméket szárítjuk. Fehér színű szüárd anyag alakjában 3-benziloxikarbonilamino-prqpü-(dodecü)-foszf insavat kapunk, op. 115-116°.31 P-NMR: delta- +58,7 ppm (CDCI3). 31. példa 5,7 g (0,0224 mól) 3-amino-propü-(benzü)-foszf insav-izopropüésztert 50 ml kloroformban oldunk, az oldathoz 9,91 ml (0,09-22 mól) trimetü-szüilbromidot adunk és a hőmérsékletet 44°-ra emeljük A reakcióelegyet 4 órán át 50’-on, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük A kloroform és a trimetü-szüübromid felesleg csökkentett nyomáson való eltávolításával olajat kapunk, amelyet izopropanolban felveszünk, 20 ml 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
