202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202543B tért kapunk; fp.: 8272 kPa, n20D-1,4222. 15,7 g terc.butü-foszfonossav-izopropüésztert 6,3 ml akrilnitrilben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 21 ml 0,2SMnátrium-izopropilát oldatot. Az exoterm reakció befejeződése után (a hőmérséklet 100°-ra emelkedik) a szuszpenziót szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. Olaj alakjában 2-ciano-etil-(terc.butil)-foszfinsav-izopropüésztert kapunk, f.p. 12178 Pa, n d- 1,4480. 11.0 g 2-ciano-etü-(terc.butü)-foszfinsav-izopropüésztert 17,0 g ammónia és 1,7 g Raney nikkel hozzáadásával 100 ml etanolban 5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert desztiüációval eltávolítjuk. A nyers olajat golyós hűtővel végzett desztiüációval tisztítjuk. Olaj alakjában 3-amino-propü-(terc.butü)-foszfinsav-izopropilésztert kapunk, fp. 15571 Pa, n°D-1,4600. 6. példa 7.0 g 3-amino-propü-(n-propil)-foszfinsav-izopropüésztert és 40 ml 20%-os sósavat egy éjjelen át a visszafolyatás hőmérsékletén kevertetünk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, metanolban felvesszük a maradékot és propüénoxiddal kezeljük. A fehér színű szüárd anyagot kiszűrjük és foszforpentoxid fölött szárítjuk. így 3-amino-propü-(n-propü)-foszfinsavat kapunk, 0,1 mól kristályvíz-tartalommal. Op.: 210-213". A 3-amino-propü-(n-propü)-foszfinsav előállítható, ugyanebből a kiindulási anyagból, trimetüszilü-bromiddal végzett szilüezéssel és ezt követően propüénoxiddal, etanolban végzett kezeléssel is. Op.: 213-215". Akiindulási anyagokat:- a 3-amino-propü-(n-propü)-foszfinsav-izopropilésztert,f.p. 15576 Pa, n20D-1,4571;- a 2-ciano-etü-(n-prppü)-foszfinsav-izopropilésztert, f.p. 132740 Pa, n20D-1,4470 és- az n-propil-foszfonossav-izopropilésztert, f.p. 9372,8 kPa, n20D-1,4241 hasonló módon állítjuk elő, amint ezt az előző példában leírjuk, n-propü-diklór-foszfinból kiindulva. 7. példa 7,73 g 3-amino-propü-(etü)-foszfinsav-izopropüészter és 40 ml 20%-os sósav keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk, kevertetés közben, 14 órán át. A tiszta oldatot szárazra pároljuk és a maradékot metanol/propüénoxid elegyből átkristályosítjuk. Fehér színű szüárd anyag alakjában 3-aminopropü-(etü)-foszfinsavat kapunk, op.: 233-239". rH-NMR (D2O): 0,4-1,8 (m, 9H, PCH2CH2 és PC2H3); 2,7 (t. 2H, NCH2); 4,55 (s, 3H, OH, NH2). A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: 262 g etü-diklór-foszfint 1200 ml dietüéterben oldunk és az oldathoz kevertetés és jéggel való hűtés közben 5-10°-on hozzáadjuk 370 ml izopropanol és 280 ml trietüamin 400 ml dietiléterrel elkészített oldatát. A reakció exoterm. 12 órán át 20°-on való kevertetés után a fehér csapadékot kiszűrjük és a szűrletet frakcionált desztülációnak vetjük alá. Színtelen folyadék alakjában etil-foszfonossav-izopropilésztert kapunk, f.p. 80-85726 kPa. 21 34 g etü-foszfonossav-izopropüészter és 16,45 ml akrilnitrü keverékéhez kevertetés közben hozzáadunk 40 ml izopropanolt, amely 0,25 mól nátrium-izopropüátot tartalmaz. A reakció exoterm. 1 órán át 20"-on való kevertetés után a keveréket frakcionáljuk. Színtelen olaj alakjában 2-cianoetü-(etü)-foszforinsav-izopropilésztert kapunk, f.p. 102-104710 Pa. 34,1 g 2-ciano-etü(etü)-foszfinsav-izopropüészterhez, 500 ml izopropanolban, hozzáadunk 60 ml folyékony ammóniát és 6,8 g Raney nikkelt. Akeveréket 80"-ra melegítjük fel és 100 bar nyomáson hidrogénnel kezeljük. 1,5 óra múlva a hidrogén-felvétel leáü. A rcakcióelegyet szűrjük és a szűrletet ledesztülál juk. Színtelen olaj alakjában 3-amino-propil-(etü)-foszfinsav-izopropilésztert kapunk, f.p. 75713 Pa. 8. példa 1,5 g 3-amino-propü-(fenü)-foszfinsavat 10 ml vízben és 7,9 ml IN sósavban hidrogénnel kezelünk 0,2 g Nishimura katalizátor (Rh/Pt02) jelenlétében. 1,2 óra elteltével a hidrogén-felvétel megszűnik. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metanol/propüénoxid elegyből átkristályosítjuk. 1,2 g 3-amino-propü-(ciklohexü)foszfinsavat kapunk, amely 0,4 mól sósavat tartalmaz, fehér színű szüárd anyag alakjában. Op.: 202- 203*. A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: 270 ml fenü-diklór-foszfint 1000 ml dietüéterben oldunk és az oldathoz kevertetés és hűtés közben (jéggel) hozzáadjuk 280 ml etanol és 280 ml trietüamin 500 ml dietüéterrel elkészített oldatát. 14 órán át 20°-on való kevertetés után a csapadékot kiszűrjük és a szűrletet frakcionáltan desztüláljuk. Színtelen folyadék alakjában fenü-foszfonossavetilcsztert kapunk, f.p. 83-8576 Pa. 42,45 g fcnil-foszfonossav-etüészter és 16,45 ml akrilnitrü elegyéhez kevertetés közben hozzáadunk 5 ml lMnátrium-etüátot. Areakció exoterm. 1 órán át 20°-on való kevertetés után a keveréket frakcionáltan desztiüáljuk. Színtelen olaj alakjában 2-ciano-etil-(fenü)-foszfinsav-etilésztert kapunk, f.p. 134-13677 Pa. 22,72 g 2-ciano-etil-(fenil)-foszfinsav-etüésztert 400 ml etanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 34 g folyékony ammóniát és 4,5 g Raney nikkelt. A keveréket 80°-ra melegítjük fel és 100 bar nyomáson hidrogénnel kezeljük. 30 perc után a hidrogén-felvétel megszűnik. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet desztilláljuk. Színtelen olaj alakjában 3-amino-propü-(fenü)-foszfinsav-etilésztert kapunk, f.p. 110713 Pa. 6,83 g 3-amino-propil-(fenü)-foszfinsav-etüészter és 30 ml 20%-os sósav elegyét kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 4 órán át. A tiszta oldatot szárazra pároljuk és a maradékot metanol/propilénoxidból átkristályosítjuk. Fehér színű szüárd anyag alakjában 3-amino-propil-(fenü)foszfinsavat kapunk, op.: 298-300*. 9. példa 14,76 g (0,12 mól) 3-amino-propil-foszfonossav 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
