202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

95

96

nol/víz/ecetsav elegyet használunk.

5. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,05 (t, 3H), 1,39 (d, 3H), 3,24 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,31 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,6

(q, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,33 5

(d, 1H), 7,88 (d, 1H). Retenciós idő: 4,5 perc (eluálószer: 65:35:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy).

6. Kiindulási anyagként 6-fluor-tiazolo[3,2-b]piridazinium-perklorátot használunk. 10

7. A reakciót szobahőmérsékleten 18 órán át végezzük, majd az elegyet ecetsavval kezeljük.

8. NMR-spektrum vonalai ("A" oldószer): 0,92 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,79 (m, 2H), 3,32 (d, 1H), 3,51

(d, 1H), 3,68 (m, 2H), 4,45 (t, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,79 15

(d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,78 (d, 1H). Retenciós idő: 4,7 perc (eluálószer: 40:60:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy).

9. Kiindulási anyagként 1 -metü-4-(metü-tio)-ti- 20

eno[2,3-d]pirimidinium-tetrafluor-borátot használunk.

10. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 3H), 1,77 (m, 2H), 3,24 (d, 1H), 3,46

(d, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,44 (t. 1H), 4,84 25

(d, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,77 (s, 1H). Retenciós idő: 4,1 perc (eluálószer: 45:65:0,1 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).

11. Kiindulási anyagként 6,7-dihidro-2-(metü- 30

tio)-tiazolo[3,2-a]piridinium-tetrafluor-borátot használunk.

12. NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 1,11 (t, 3H), 1,39 (d, 3H), 3,16 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,66

(m, 4H), 4.6 (m, 4H), 4,96 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,78 35

(d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 8,23 (d, 1H). Retenciós idő: 5,0 perc (eluálószer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).

13. Az 1-4. példában leírt módon, vizes dimetüformamidban végezzük a reakciót. Az elegyet 65 40

órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd ecetsavval kezeljük.

14. Kiindulási anyagként l-aüü-4-klór-piridinium-tozilátot használunk.

15. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,12 45

(t, 3H), 1,39 (d, 3H), 3,15 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,63

(m, 2H), 4,5 (d, 1H), 4,58 (q, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,78 (d, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 6,03 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,1 (széles, 1H),

7,4 (széles, 1H), 8,19 (d, 2H). Retenciós idő: 3,9 perc 50 (eluálószer: 40:60:0,1 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).

16. A13. megjegyzésben közöltek szerint járunk

el, de a nyersterméket savanyítás nélkül kromatografáljuk CHP20P gyantán. A terméket vizes közeg- 55

bői acetonnal kicsapjuk. A terméket mono-nátriumsó formájában kapjuk.

17. Kiindulási anyagként 4-klór-l-(4-nitro-benzil)-piridinium-tozilátot használunk.

18. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,11 60 (t, 3H), 1,37 (d, 3H), 3,1 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,76

(m, 2H), 4,48 (d, 1H), 4,57 (q, 1H), 4,77 (d, 1H), 5.0 (d, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,1 (széles, 1H), 7,55 (széles, 1H), 7,63 (d, 2H), 8,25 (d,

2H), 8,36 (d, 2H). Retenciós idő: 8,5 perc (eluáló- 65

szer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluorecetsav elegy).

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű cef-3-em-származékok és gyógyászatiig alkalmazható sóik előállítására —a képletben X kénatomot jelent,

R1 2-amino-tiazol-4-ü-vagy 5-amino-l ,2,4-tiadiazQl-3-ü-csoportot jelent,

R50 -NO}", általános képletű csoportot jelent, amelyben R2 adott esetben karboxilcsoporttal, halogénatommal (1-4 szénatomos alkil)-tiadiazoliltio-csoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkü-szulfinü-csoporttal, trifluor-metü-csoporttal, imidazolücsoporttal vagy 1-4 szénatomos alldlimidazolil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, tetrahidro-pirrol-oxid-csoportot, adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy -CIfeCONR’R” általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R’ és R” egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkücsoportot vagy halogénezett 1-4 szénatomos alkücsoport,

R3 hidrogénatomot jelent,

R4 hirogénatomot, 2-6 szénatomos alkenilcsoportot, furfurücsoportot vagy adott esetben fenil-, karboxil-, hidroxil-, piridü-, amino-, halogén-, ciano-, halogénezett imidazolil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy -NHCHO szubsztituenst hordozó 1 -4 szénatomos alkücsoportot képvisel és R5 jelentése- (II) általános képletű csoport, amelyben R271 - 4 szénatomos alkilcsoportot, 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy nitrocsoporttal vagy halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenü(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, és R41 a gyűrűrendszer szénatomjához kapcsolódik, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-aminocsoport, di-(l—4 szénatomos alldl)-amino-csoport, nitro-benzü-amino-csoport, amino-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, hidroxi-(l -4 szénatomos alkü)-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l- 4 szénatomos aüdl)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, (1-4 szénatomos alkanoU- amino)-(l-4- szénatomos alkü)-tio-csoport vagy tienü-metü-amino-csoport; vagy- (Eű) általános képletű csoport, amelyben R2 1-4 szénatomos alkücsoportot és R42 és R43 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy- (IV) általános képletű csoport, amelyben R27 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkücsoportot jelent; vagy- (V) általános képletű csoport, amelyben Y kénatomot, Z -CH« általános csoportot, R27 1-4 szénatomos alkücsoportot, adott esetben cianocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenücsoportot vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenü-(l-4 szén-49