202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

(d, 1H), 5,1-5,5 (m, 2H), 56,68 (d, 1H), 6,71 (s, 1H),

7,8 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,12 (t, 1H), 8,28 (d, 1H).

A kiindulási piridinium-sót a 237. példában (4. megjegyzés) leírt eljárással állítjuk elő. Az 1-furfuril-4-(metil-tio)-piridinium-klorid NMR-spektru- 5

mának vonalai (DMSO-dó): 2,72 (s, 3H), 5,92 (s,

2H), 6,52 (q, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,0 (d,

2H), 8,96 (d, 2H). Ezt a vegyületet a 237. példában (4. megjegyzés) leírt módon oxidáljuk a megfelelő szulfoxiddá, amit további tisztítás nélkül alkalma- 10

zunk a reakcióban.

261. példa

Az 1 -4. példában közöltek szerint járunk el, de a megfelelő 3-(etü-amino-metil)-cefem-vegyületből 15

és 3-klór-l-metü-piridazinium-jodidból indulunk ki. A reakciót 18 órán át szobahőmérsékleten végezzük, majd az elegyet ecetsavval kezeljük, és a terméket Diaion CHP20P gyantán végzett kromatografálással elkülönítjük. Az (Iaj) képletű vegyület poláro- 20 sabb izomerjét 51%-os hozammal kapjuk. Retenciós idő: 5,3 perc (reverz fázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva; eluálószer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy). 25

NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,93 (t,

3H), 1,1 (t, 3H), 1,78 (kvintett, 2H), 3,2 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,64 (m, 2H), 4,29 (s, 3H), 4,43 (t, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,93 (t, 1H). 30

A kiindulási cefem-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 2,6 g 3-(amino-metü)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-l-karboxi-propoxi-imino)-a cetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (polárosabb izomer) 50 ml 2,5 súly/térfogat%-os vizes nátrium-ace- 35

tát pufferoldattal (pH- 5,5) készített oldatához keverés közben 0,34 g nátrium-ciano-bórhidridet, majd 40 perc alatt 0,3 ml acetaldehid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk. Areakcióelegyet betöményítjük, a maradékot vízzel 50 ml-re hígítjuk, és ecet- 40

93

savval pH- 3,5 értékre savanyítjuk. Az oldatot Diaion HP20SS oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 92,5:7,5 térfogatarányú víz/acetonitril elegyet használunk. 7-[2-(2-Aminoö-tiazol-4-ü)-2- (/Z7-1 -karboxi-propoxi-imino)-acetamido]-3-(etU -amino-metü)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Retenciós idő: 4,2 perc (reverz fázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva; eluálószer: 30:70:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy).

NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,96 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,81 (kvintett, 2H), 2,94 (q, 2H),

3,38 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,78 (d, 1H),

4,46 (t, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,88 (s, 1H).

262. példa

A 244. példában leírt eljárással állítjuk elő l-(4- karbamoü-benzil)-4-klór-piridinium-bromidból kiindulva az (lak) képletű vegyületet.

NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 1,05-1,2 (t, 3H), 1,4 (2s, 6H), 3,2-3,7 (m, 4H), 4,45-4,7 (q, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,45 (s,2H),5,8 (d, 1H),6,7 (s, 1H),

7,0-7,4 (m, 2H), 7,4-7,5 (d, 2H), 7,85-7,95 (d, 2H), 8,35-8,45 (d,2H).

A kiindulási piridinium-só előállítása során 4- klór-piridint dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten, 4 órán át 4-(bróm-metil)-benzamiddal

kvatemerezünk.

263-269. példa

Az 1-4. példában közöltek szerint járunk el, azonban oldószerként dimetü-formamidot, bázisként pedig trietü-amint használunk. A terméket Diaion CHP20P gyantán kromatografáljuk; a retenciós időt reverz fázisú Partisü PXS 10/25 ODS-2 oszlopon végzett kromatografálással határozzuk meg. A megfelelő 3-(etü-amino-metil)-cefem-vegyületekből a 37. táblázatbanfelsorolt (Iy) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. A táblázatban a jelölés a polárosabb izomert jelenti.

94

37. táblázat

(Iy) általános képletű vegyületek

A példa száma

Rn

Rsn

Hozam, %

Megjegyzések

263.-CH(C2H5)-COOH*

(10) képletű csoport

19

1,2,3

264.

-CH(CH3)-COOH

(10) képletű csoport

5

1,4,5

265.-CH(C2H5)-C02H*

(31) képletű csoport

12

6,7,8

266.-CH(C2H5)-COOH*

(29) képletű csoport

60

7,9,10

267.

-CH(CH3)-COOH

(15) képletű csoport

50

7,11,12

268.-CH(CH3)-C00H‘

(38) képletű csoport

50

13,14,15

269.

-CH(CH3)-COOH*

(133) képletű csoport

56

16,17,18

Megjegyzések a 37. táblázathoz:

1. Kiindulási anyagként 6-amino-l-metü-piridazinium-tetrafluor-borátot használunk.

2. A reakcióelegyet 24 órán át 45 °C-on tartjuk, 60 majd ecetsavval kezeljük.

3. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,93 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,27 (d, 1H), 3,44 (d,

1H), 3,48 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,32 (d, 1H), 4,47 (t,

1H), 4,57 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,88 (s, 65

1H), 7,36 (d, 1H), 7,75 (d, 1H). Retenciós idő: 4,6 perc (eluálószer: 40:60:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy).

4. A reakcióelegyet 3 órán át 65 ’C-on tartjuk, majd ecetsavval kezeljük. A terméket Diaion CHP20P oszlopon előtisztítjuk, majd preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, reverz fázisú Partisü ODS2 oszlopon újra tisztítjuk. Eluálószerként 75:25:1 térfogatarányú meta48