202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-ciklobutoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat 20 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz oldat képződéséhez szükséges mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyhez 244 mg 2-metil-5-amino- 5 izokinolinium-jodidot adunk, és az oldatot argon atmoszférában 3 órán át 85 "C-on tartjuk. Eközben a reakcióelegy pH-ját ecetsav vagy vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat beadagolásával 7,5 értéken tartjuk. Az oldatot lehűtjük, ecetsavval pH«5 10 értékre savanyítjuk, és HP20SS gyantaoszlopon bocsátjuk át. Az oszlopot (100-80):(0-20) térfogatarányú víz/acetonitril eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. 7-[2-(2-Amino-tia- 15

zol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-ciklobutoxi-ünino)-ace tamidoj-3-[(2-metü-5-izokinolinio)-amino-metil] -cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 1,85 (m,

2H), 2,35 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,4 (s, 20

3H), 5,05 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,3 (d,

1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,65 (d,

1H), 9,7 (s, 1H).

89

248. példa

A 221. példában közöltek szerint járunk el, azonban 7-[2-(2-amino-tiazoM-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 - metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-piridil-metil -amino-metil)-cef-3-em-4-karbonsavból és 1-allil- 4-klór-piridinium-bromidból indulunk ki. 3-[N-(lalil-4-piridmio)-N-(3-piridü-metü)-amino-metil] -7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-l-karboxi-lmetü-etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,65 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,7-5,3 (m, 7H), 5,4 (d, 1H), 5,5 (d, 1H). 5,95 (d, 1H), 6,1 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1-7,5 (széles m, 2H), 7,65 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,7 (s, 2H).

A kiindulási cefem-vegyületet a 62. példában (14. megjegyzés) közöltek szerint állítjuk elő.

Az l-allü-4-klór-piridinium-bromidot 4-klórpiridin allil-bromiddal végzett kvatemerezésével állítjuk elő.

249-254. példa

Az 54. példában leírt eljárással állítjuk elő a 36. táblázatban felsorolt (In) általános képletű vegyületeket.

90

36. táblázat

(In) általános képletű vegyületek

A példa száma

R4n

R5n

Hozam, %

Megjegyzések

249.-C2H5

(14) képletű csoport

6

1,2

250.-C2H5

(131)képletű csoport

22

3

251.-C2H5

(15) képletű csoport

26

4

252.-(CH2)2CN

(15) képletű csoport

20

5

253.

H

(132) képletű csoport

9

6,7

254.-(CH2)2CN

(38) képletű csoport

9

8

Megjegyzések a 36. táblázathoz:

1. A Cazamca-származékot kezdetben 1-1 ekvivalens kvatemer heterociklusos sóval és nátriumhidrogén-karbonáttal reagáltatjuk, majd a só 45 mennyiségét 5 ekvivalensra, a nátrium-hidrogénkarbonát mennyiségét 10 ekvivalensre növeljük.

2. Az eluálószer a komponenseket (20-35):(80-65): 1 térfogatarányban tartalmazza. NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 1,85 (s, 3H), 1,55 (s, 50

6H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,55 (d, 1H), 5,15 (d,

1H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,45 (d,

1H). 7,8 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).

3. A reakciót dimetil-formamidban, nátriumhidrogén-karbonát helyett 2 ekvivalens trietil-amin 55

jelenlétében végezzük. Az eluálószer komponenseinek összetétele: (25-30):(75-70):l térfogatrész. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer); 1,2 (t, 3H),

2,15 (s, 6H), 3,4-3,8 (m, 4H), 4,5-4,8 (m, 2H), 5,1 (d,

1H), 5,9 (d, 1H), 6,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25 (s, 60

1H), 7,25 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,9 (m,

1H).

4. A reakciót a 3. megjegyzésben leírtak szerint

végezzük. Az eluálószer a komponenseket (20- 25):(80-75):l térfogatarányban tartalmazza. 65

NMR-spektrum vonalai (”B" qldószer): 1,15 (t, 3H),

1.55 (s, 6H), 3,4 (q, 2H), 3,4-3,8 (m, 4H), 4,4-5,2 (m, 4H), 5,25 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 8,35 (d, 1H).

5. A reakciót a 3. megjegyzésben leírtak szerint végezzük. Az eluálószer a komponenseket 20:80:1 térfogatarányban tartalmazza. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 2,7-3,0 (m, 2H), 3,3-4,2 (m, 6H), 4,4-4,8 (m, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H),

5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).

6. A reakciót az 1. megjegyzésben leírt módon, de szobahőmérsékleten, 2 órán át végezzük. Az eluálószer összetétele a 4. megjegyzésben megadott. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H),

3.55 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,7 (s, 3H), 5,2 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,85 (d, 1H), 9,35 (d, 1H).

7. A kiindulási kvatemer heterociklusos sót 5- amino-cinnolin és metü-jodid reakciójával állítjuk elő. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 4,65 (s, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,25 (d, 1H).

8. Eluálószerként 1,3:8,7 térfogatarányú metanol/vizes ammónium-karbonát-pufferoldat elegyet

46