202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202542B használunk. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,3-3,7 (m, 2H), 3,8-4,1 (m, 2H), 4,6-5,0 (m, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,2-5.4 (m, 2H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,3 (d, 1H). 255. példa A 61. példában (13. megjegyzés közöltek szerint járunk el, de kiindulási cefem-vegyületként 7-[2- (2-amino-tiazol-4-U)-2-(/Z/-1 -karboxi-cildobutox i-imino)-acetamido]-3-(etil-amino-etil)-cef-3-em -4-karbonsavat használunk fel. 3-[N-(l-/2-Aminoetü/-4-piridinio)-N-metü-amino-metil]-7-[2-(/Z/ -l-karboxi-ciklobutoxi-imino)-acetamido]-cef-3- em-4-karbonsavat kapunk. A terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton, HP20SS gyantaoszlopon tisztítjuk, eluálószerként (100- 93):(0-7) térfogatarányú víz/acetonitril elegyet használunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,1 (t, 3H), 1,85 (m, 2H),2,35 (m, 4H), 3,05 (d, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,55-3,8 (m, 2H), 4,35-4,5 (m, 3H), 4,8 (d, 1H). 5,05 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,2 (d, 2H). 256. példa A 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő heterociklusos vegyület felhasználásával az (Iaf) képletű vegyületet. A terméket 31%-os hozammal kapjuk. A nagynyomású folyadékkromatográfiás műveletben eluálószerként (30-35):(69- 64): 1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,3 (t, 3H), 1,7 (m, 4H),2,15 (m, 4H), 2,95 (q, 2H), 3,55 (m, 2H),4,2(d, lH),4,6(d, 1H),5,1 (d, lH),5,85(d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,55 (d, 1H). A kiindulási anyagként felhasznált 6-klór-3-etütiazolo[3,2-b]piridazinium-perklorátot a J. Org. Chem. 34,996 (1964) szakcikkben leírt általános eljárással állítjuk elő. 257. példa A 247. példában leírtak szerint járunk el, de a megfelelő 3-(acetoxi-metil)-cefem-vegyületből és 5-amino-2-metil-izokinolinium-jodidból indulunk ki. A reakciót vizes közegben, 7,5-ös pH-értéken, 2.5 órán át 80 *C-on végezzük. Az elegy pH-ját szükség esetén ecetsav vagy nátrium-hidrogén-karbonát beadagolásával tartjuk a kívánt értékben. A nagynyomású folyadékkromatográfiás műveletben eluálószerként (30-35):(69-64):l térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 4H), 3,6 (m, 2H), 4,4 (m, 5H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,75 (s, 1H). A kiindulási cefem-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 0,85 ml dimetil-formamid és 40 ml vízmentes diklór-metán -10 °C-os elegyébe keverés közben 0,87 ml oxalil-klorid 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet még 30 percig -10 *C-on keverjük, majd a kapott szusz91 penzióhoz egyetlen részletben, keverés közben 5,97 g 2-[(Z)-(terc-butoxi-karbonil)-ciklopentiloxi-imino]-2-(2-tritü-amino-tiazol-4-ü)-ecetsavat, ezután 1,32 ml N-metil-morfolint adunk. A reakcióelegyet 30 percig -10 ‘C-on keverjük. 2,72 g 7-amino-3-(acetoxi-metü)-cef-3-em-4- karbonsav 25 ml diklór-metánnal (vízmentes anyag) készített szuszpenziójához 4 ml N.O- bisz(trimetü-szilü)-acetamidot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük A kapott átlátszó oldatot fecskendővel beadagoljuk a fentiek szerint készített savklorid-oldatba; a savklorid-oldatot a reagens beadagolása során -10 *C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 1,5 órán át keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A habszerű, nyers terméket etü-acetátban oldjuk, és az oldatot Kieselgel 60-nal töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopot etü-acetáttal eluáljuk, majd a terméket diklór-metánból n-hexánnal kicsapjuk. 6,6 g fehér, szilárd 3-(acetoxi-metil)-7- [2-(2-tritü-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-(terc-buto xi-karbonil)-ciklopentü-oxi-imino)-acetamido]cef-3 -em-4-karbonsava t kapunk. 2,61 g így kapott termék, 12ml trifluor-ecetsavés 1,2 ml víz elegy ét 1 órán át 0 *C-on keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és etüacetáttal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű metanolban oldjuk, és a terméket éterrel kicsapjuk. 1,1 g fehér, szüárd 3-(acetoxi-metü)- 7-[2-(2-amino-tiazol-4-U)-2-(/Z/-l-karboxi-l-cik lopentü-oxi-imino)-acetamido]-cer-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,7 (m, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (m, 4H), 3,4 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (d, 1H). 258. példa A108. példa„A” módszerével állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból vizes közegben az (lag) képletű vegyületet. A terméket 17,4%-os hozammal kapjuk. A terméket nátriumsó formájában HP20SS oszlopon közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, majd vizes oldatból ecetsavval kicsapjuk. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,4-2,7 (m, 4H), 3,4-3,85 (ABq, 2H), 4,3-4,7 (ABq, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,9 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35-7,5 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,3 (d, 1H). Kiindulási anyagként a 243. példa (16. megjegyzés) szerint előállított piridinium-tetrafluor-borátsót használjuk. 259. példa A 221. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő 3-(etU-amino-metU)-cefem-vegyületből és l-metü-4-(metü-tio)-kinazolinium-jodidból az (Iah) képletű vegyületet. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (széles s, 9H), 3,1-3,5 (dd, 2H), 3,98 (széles s, 5H), 5,04 92 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 47
