202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202542B 17. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,5 (széles t, 3H), 1,5 (széles s, 6H), 2,51 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,5 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,87 (d. 1H). 7,0 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,2 (s, 1H). 5 18. Eluálószerként 30:69:1 térfogatarányú metanol/ecetsav/víz elegyet használunk. 19. NMR-spektrum vonalai ("B" oldószer): 1,7 (m, 4H), 2,1 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 3,56 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,86 (d, 10 1H), 7,04 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,22 (s, 1H). 20. A kiindulási anyag előállítása során 6-fluorimidazo[l,2-b]piridazint (Tetrahedron 23, 387 /1967/) diklór-metánban, szobahőmérsékleten 5 15 órán át trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagál tatunk, majd a csapadékot leszűrjük. 6-Fluor-lmetil-imidazo[ 1,2-bjpiridazinium-tetrafluor-bor átot kapunk. 21. Eluálószerként 20:79:1 térfogatarányú méta- 20 nol/víz/ecetsav elegyet használunk. 22. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,56 (széles s, 6H), 3,61 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,1 (d, 1H), 4,6 (d, 1H). 5,15 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,21 (d, 1H). 25 23. A kiindulási anyagot a 229. példa (2. megjegyzés) ismerteti. 24. Eluálószerként 25:74:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. 25. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,7 30 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 3,48 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,14 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,47 (S.1H). 26. A kiindulási anyagot a 222. példa (5. meg- 35 jegyzés) ismerteti. 27. Eluálószerként 30:69:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. 28. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 4H), 2,44 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 4,05 40 (s, 3H), 4,55 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,15 (d, 1H9,5,82 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 8,9 (s, 1H). 192, példa Ebben a példában az (Iw) képletű vegyület előál- 45 lítását ismertetjük. A kiindulási anyagként felhasznált 3-fluor-6-metoxi-1 -metil-piridazinium-tet-67 rafluor-borát előállítása során 6-fluor-2-metil-piridazin-3-ont diklór-metánban, szobahőmérsékleten trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttalreagáltatunk. Az ezt követő kondenzációs reakciót dimetü-formamid és víz elegyében, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, szobahőmérsékleten, 0,5 órán át végezzük. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 25:744:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. Az (Iw) képletű vegyületet 12%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 (s, 6H), 3,6 (széles s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,88 (d, lH),7,04(s, 1H),7,98- 8,17 (m,2H). 193. példa Ebben a példában az (Ix) képletű vegyület előállítását ismertetjük. 5-Amino-3-klór-piridazin (Yakugaku Zasshi 82 857 /Chem. Abstr. 59,1631j) nitro-metánnal készített oldatához trimetü-oxónium-tetrafluor-borátot adunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz étert adunk. 5-Amino-3-klór-l-metü-piridazinium-tetrafluor-borát és 5-amino-3-klór-2-metÜ- piridazinium-tetrafluor-borát elegyét kapjuk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. A végtermék előállítása során a kondenzációt dimetil-formamid és víz elegyében, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, 70 "C-on 1,25 órán át végezzük. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 22,5:76,5:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. Az (Ix) képletű vegyületet 25%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (egyetlen izomer, ,3” oldószer): 1,53 (széles s, 6H), 3,59 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,56 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,92 (d, 1H). 194-195. példa Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő 3-(amino-metU)-cefem-vegyületből és a megfelelő heterociklusos vegyületekből a 29. táblázatban felsorolt (Ial) általános képletű vegyületeket. 68 29. táblázat (Ial) általános képletű vegyületek A példa R5al Hozam, % Megjegyzések száma 194. (31) képletű csoport 37 1.2.3 195. (10) képletű csoport 23 4.5,6 Megjegyzések a 29. táblázathoz. 60 1. A kiindulási kvatemer heterociklusos vegyületet a 182. példa (4. megjegyzés) ismerteti. 2. Eluálószerként (20-25):(79-74):l térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. 3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,48 65 (s, 6H), 3,45 (d, 2H9.5.71 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,57 (d, 2H). 4. A kiindulási kvatemer heterociklusos vegyületet a 13. példa (6. megjegyzés) ismerteti. 6. Eluálószerként 20:79:1 térfogatarányú meta-35
