202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

nol/víz/ecetsav elegyet használunk.

6. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,47 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,91 (d, 1H), 4,42 (d, 1H9,5,09 (d, lip, 5,83 (d, 1H), 7,26 (s, 2H).

A kiindulási anyagként felhasznált (3-aminometil)-cefem-vegyűletet a következőképpen állítjuk elő: A megfelelő 3-(azido-metil)-cefem-vegyületet 90 térfogat%-os vizes trifluor-ecetsav-oldathoz adjuk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 0 *Ck-ra hűtjük, 2,0 g nedves Raney-nikkelt adunk hozzá, és 0,5 órán át 0 "C- on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a nyers terméket Diaion HP20 gyantával töltött oszlopra kromatografáljuk. Eluálószerként növekvő menynyiségű acetonitrüt tartalmazó acetonitril/víz ele-69

gyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük, kis térfogatra bepároljuk, majd fagyasztva szárítjuk. 0,81 g (43%) terméket kapunk.

NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,49 (s, 5 6H), 3,5-4,0 (m ,4H), 5,18 (d, 1H), 5,9 (d, 1H).

196-218. példa

Az 1-4. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciót szobahőmérsék- 10 létén, 5 órán át végezzük, az ecetsav beadagolása előtt. A terméket Diaion CHP20P gyantán kromatografálva tisztítjuk. A 30. táblázatban felsorolt (Ic) általános képletű vegyületeket kapjuk (a táblázatban *-gal megjelölt vegyületek a polárosabb, **-gal 15 megjelölt vegyületek a kevésbé poláros izomerek).

70

30. táblázat

(Ic) általános képletű vegyületek

A példa száma

R2c

r5c

Hozam, %

Megjegyzések

196.-CH2COOH

(6) képlet

46

1,2

197.-CH2COOH

(14) képlet

40

3,4

198.

-CH(CH3)COOH*

(6) képlet

34

1,5,6

199.-CH(CH3)COOH

(6) képlet

40

1,6,7

200.-CH(CH3)COOH*

(14) képlet

28

3,6,8

201.-CH(CH3)COOH*

(14) képlet

22

3,6,9

202.

(5) képlet

(14) képlet

29

3,10

203.

(5) képlet

(10) képlet

20

11,12

204.-CH2CONHCH3

(6) képlet

67

1,13,14

205.-CH2CON(CH3)2

(6) képlet (6) képlet

64

1,15,16

206.

-CH2CONHCH2CF3

57

1,17,18

207.

(117) képlet

(6) képlet

69

1,19,20

208.-C2H5

(10) képlet

18

11,21

209.-CH(CH2CH3)-COOH

(6) képlet

60

1,22,23

210.-CH(CH2CH3)-COOH*

(6) képlet)

46

1,23,24

211.

(113) képlet

(14) képlet

33

3,25

212.

(113) képlet

(15) képlet

69

26,27

213.

(5) képlet

(118) képlet

57

28,29

214.

(5) képlet

(119) képlet

56

30,31

215.-CH(CH3)COOH

(119) képlet

53

30,32

216.-CH(CH2CH3)-COOH

(119) képlet

61

30,33

217.-CH(CH2CH3)-COOH*

(108) képlet

42

34,35

218.

(113) képlet

(6) képlet

52

1,36

Megjegyzések a 30. táblázathoz: 50

1. Kiindulási anyagként 3 -klór-1 -metil-piridazinium-jodidot használunk.

2. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 3,36 (d, 1H), 3,59 (d. 1H), 4,08 (d, 1H), 4,24 (s, 3H), 4,48

(d, 1H), 4,53 (s, 2H), 5,03 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,8 (s, 55

1H), 7,6 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,88 (m, 1H).

3. Kiindulási anyagként 7-(metil-tio)-tiazolo[3,2-a]pirimidinium-tetrafluor-borátot használunk.

4. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 3,35 60

(d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,64 (d,

1H), 5,03 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,04 (d,

1H), 7,65 (d, 1H), 8,08 (d. 1H), 8,79 (d, 1H).

5. NMR-spektrum vonalai (”A" oldószer): 1,4 (d,

3H), 3,39 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 4,23 (s, 65

3H), 4,53 (d, 1H), 4,6 (q, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,9 (m, 1H). Retenciós idő: 3,6 perc (reverz fázisú Partisii 10/25 OD-2 oszlopon kromatografálva; eluálószer: 35:65:0,2 térfogatar ányúmetanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).

6. A 3-(amino-metü)-cefem-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 6,1 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-oxo-ecetsav 50 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 2,65 ml piridint és 8,52 ml 4N vizes sósavoldatot adunk, majd az elegybe 5,28 g 2-amino-oxo-propionsavterc-butü-észtert csepegtetünk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk, és etU-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból elkülönített nyers terméket

36