202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

25. táblázat

(It) általános képletű együletek

59 60

A példa száma

Rt

Hozam, %

Megjegyzések

161.-ch3

7

1,2,3

162.

-NH-CH2CH-CH2

18

4,5,6

163.-NH-CH(CH3)2

22

7,8,9

164.-N(CH3)2

25

10,11,12

165.

(109) képletű csoport

14

13,14,15

166.

(110) képletű csoport

4,5

16,17,18

167.-NH-CH2CH2NH2

12

19,20,21,22

168.

-NH-CH2CH2OH

11

23,24,25

169.

-NH-CH2CH20CH3

6

29,30,31

170.-sch3

32

29,30,31

171.-SCH2CH2NHCOCH3

20

32,33,34

Megjegyzések a 25. táblázathoz:

1. A kiindulási anyag előállítása során 3-klór-6- metil-piridazint diklór-metánban, szobahőmérsékleten, 15 órán át trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagál tatunk. 3-K16r-l,6-dimetil-piridazini- 25 um-tetralfuor-borátot kapunk.

2. Eluálószerként 15:84:1 térfogatarányú metanol/víz/ectsav elegyet használunk.

3. NMR-spektrum vonalai (”B" oldószer): 1,53

(széles s, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 30

5.15 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,55 (d, 1H),

7,85 (d, 1H).

4. (a) Akiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

3,6-Difluor-piridazint trimetil-oxónium-tetra- 35

fluor-boráttal reagál tatunk.

(b) 1,5 mmól így kapott 3,6-difluor-l-metil-piridazinium-tetrafluor-borát 6 ml acetonitrillel készített oldatához 1,5 mmól allil-amin 3 ml acetonitrillel készített oldatát és nátrium-hidrogén-karboná- 40

tot adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, és a szrletet bepároljuk. Az olajos maradékot kristályosítjuk. 3-Fluor-l-metil- 6-(allil-amino)-piridazinium-tetralfuor-borátot kapunk. 45

5. Eluálószerként 25:75:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

6. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,56 (széles s, 6H), 3,55 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,0 (m, 2H),

3,95 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,15 (m, 3H), 5,83 (m, 2H), 50

7,06 (s,lH), 7,42 (s,lH).

7. A kiindulási anyag előállítása során 3,6-difluor-l-metil-piridazinium-tetrafluor-borátot (lásd a 4/a. megjegyzést) acetonitrilben, szobahőmérsékleten 2 ekvivalens izopropil-aminnal reagáltatunk. 3- 55

FIuor-l-metil-6-(izopropil-amino)-piridaziniumtetralfuor-borátot kapunk

8. Eluálószerként 30:69:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

9. NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 1,21 60

(s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,54 (széles s, 6H), 3,5 (m, 2H),

3,76 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,45 (d, 1H),

5.15 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,4 (d, 1H),

7,67 (d, 1H).

10. A kiindulási anyagot a következőképpen ál- 65

lítjuk elő: 2,00 mmól 3,6-difluor-l-metil-piridazinium-tetrafluor-borát (lásd a 4/a. megjegyzést) acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 2,0 mmól magnézium-oxidot, majd 4,0 mmól dimetil-amin toluolos oldatát adjuk. 2 óra elteltével az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. 3-Fluor-l-metil-6-(N,N-dimetilamino)-piridazinium-tetrafluor-borátot kapunk.

11. Eluálószerként 22,5:77,5:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

12. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (széles s, 6H), 3,06 (s, 6H), 3,45 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,05 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,13 (d, 1H),

5,80 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).

13. A kiindulási anyagot a 7. megjegyzésben leírt módon, p-(nitro-benziI)-amin felhasználásával állítjuk elő. 3-Huor-l-metil-6-(p-nitro-benzil-amino)-piridazinium-tetrafluor-borátot kapunk.

14. Eluálószerként 35:64:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

15. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (széles s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,95 (d, 1H),

4,45 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H),

7,36 (széles s. 2H), 7,62 (d, 2H), 8,18 (d, 2H).

16. Akiindulási anyagként felhasznált 3-fluor-lmetil-6-(2-tenil-amino)-piridazinium-tetrafluorborátot a 4. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő.

17. Eluálószerként 30:70 térfogatarányú metanol/2 g/1 koncentrációjú vizes ammónium-karbonát-oldat elegyet használunk.

18. NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 1,53 (s, 6H9,3,55 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,95 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,95 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97-7,7 (m,5H).

19. A kiindulási anyagot a 4. megjegyzésben leírt módon, N-Boc-etilén-diamin felhasználásával állítjuk elő.

20. Eluálószerként 30:70 térfogatarányú metanol/2 g/1 koncentrációjú vizes ammónium-karbonát oldat elegyét használjuk.

21. A kromatografálás után a Boc védőcsoportot trifluor-ecetsawal 5 percig végzett kezeléssel hasítjuk le.

22. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,56

31