202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

61 62

(s, 6H), 3,1 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,64 (m, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,85 (d, 1H).

23. A kiindulási anyag előállítása során a reagens-oldathoz argon atmoszférában, lassú ütemben 5

acetonitrües etanol-amin-oldatot, majd nátriumhidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot kristályosítjuk. 3-Fluor-6-(2-hidroxi-etü-amino)-l- 10

metü-piridazinium-tetrafluor-borátot kapunk.

24. Eluálószerként 20:79:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

25. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53

(s, 6H), 3,54 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,95 (d, 1H), 4,4 15

(d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 7,35 (d,

1H), 7,55 (d, 1H).

26. Akiindulási anyagként felhasznált 3-fluor-6-(2-metoxi-etü-amino)-1 -metü-piridazinium-tetra fluor-borátot a 7. megjegyzésben közöltek szerint 20

állítjuk elő 2-metoxi-etü-amin felhasználásával.

27. Eluálószerként 25:74:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

28. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53

(s, 6H), 3,23 (s, 3H), 3,5 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,95 (d, 25

1H), 4,5 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 7,07 s,

1H), 7,4 (d, 1H), 7,7 (d, 1H).

29. Akiindulási anyagként felhasznált 3-fluor-lmetü-6-(metil-tio)-piridazinium-tetrafluor-borát előállítása során 3,6-difluor-l-metil-piridazinium- 30

tetrafluor-borátot (lásd a 4/a. megjegyzést) 1 órán át szobahőmérsékleten, acetonitrübennátrium-tiometiláttal reagáltatunk.

30. A nyers kodenzációs terméket Diaion HP20 gyantán kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol/víz elegyet használunk.

31. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 (széles s, 6H), 2,76 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,02 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H),

7,06 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,95 (d, 1H).

32. A kiindulási anyagként felhasznált 3-fluorl-metU-6-(acetamido-etil-tio)-piridazinium-tetra fluor-borátot a 7. megjegyzésben leírt módon, 2- acetamido-l-merkapto-etán felhasználásával állítjuk elő. Pépszerű terméket kapunk.

33. Eluálószerként 25:74:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

34. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 (s, 6H), 1,83 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 6H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,93 (s,2H).

172-178. példa

Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a 26. táblázatban felsorolt (Iu) általános képletű vegyületeket a megfelelő 3-amido-metU-cefem-3-származékok és a megfelelő heterociklusos vegyületek reakciójával.

26. táblázat

(Iu) általános képletű vegyületek

A példa száma

R2u

R4u

Ru

Hozam, %

Megjegyzés

172.-ch3

H-CH3

30

1,2,3

173.-CH2CH2CI

H-CH3

24

1,4,5

174.-C(CH3)2COOH

H

(111) képlet

14

6,7,8

175.-C(CH3)2COOH

H-CH2CH.CH2

18

9,10,11

176.-C(CH3)2COOH

H

(112) képlet

23

12,13,14

177.

(5) képlet-C2H5-CH3

12

1,15,16

178.

(5) képlet

H-CH3

32

1,1718

Megjegyzések a 26. táblázathoz.

1. Kiindulási anyagként 6-amino-3-fluor-l-metü-piridazinium-tetrafluor-borátot (lásd a 13. pél- 50 dát/16. megjegyzés/) használunk.

2. Eluálószerként 15:84:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

3. NMR-spektrum vonalai ("B" oldószer): 3,25-3,8 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 3,8 (d, 1H), 4,5 (d, 55

1H), 5,12 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,25 (s,

2H).

4. Eluálószerként 20:79:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

5. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,55 60

(m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,9-4,4 (m, 6H), 5,15 (d, 1H),

5,76 (d, 1H9,7,05 (s, 1H). 7,3 (s, 2H).

6. A kiindulási anyagot a következőképpenállítjuk elő: 3,6-difluor-piridazinhoz 10 ekvivalens ammónia etanolos oldatát adjuk, és az elegyet 3 órán át 65

zárt csőben 80-85 °C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékból Soxhlet készülékben, 3,5 óra alatt etü-acetáttal kivonjuk a 6-amino-3-fluorpiridazint. Ezt a vegyületet etanolos oldatban, 40 *C-on, 2,5 órán át p-nitro-benzü-bromiddal reagáltatjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízmentes éterrel kétszer mossuk. 6-Amino-3-fluor-1 -(4-nitro-benzü9-piridazinium-bromidot kapunk.

7. Eluálószerként 35:64:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.

8. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,57 (széles s, 6H), 3,5 (m, 2H), 4,0 (d, 1H), 4,45 (d, 1H),

5,15 (d, 1H), 5,45 (széles s, 2H), 5,87 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,35 (d, 2H).

9. Akiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2,5 mmól 6-amino-3-fluor-piridazin (lásd a

6. megjegyzést) és 2 ml allil-bromid minimális

32