202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

pároljuk és a terméket éterrel kicsapjuk. Hozam: 54%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,7 (s, 3H), 6,35 (s, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,9 (d, 2H).

27. Areakciót szobahőmérsékleten, 40 percig végezzük. Az eluálószer összetétele az 1. megjegyzés szerinti. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer):

1,55 (s, 6H), 2,4 (dt, 2H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,4 (m, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (t, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,55 (dt, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,2-8,6 (m, 2H).

28. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésnél leírtak szerint állítjuk elő, de az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tártuk, majd 24 órán át forraljuk. Hozam: 20%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,5 (dt, 2H), 2,7 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 5,5 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,55 (dt. 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,9 (d, 2H).

29. A reakciót szobahőmérsékleten, 2 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfoga taránya (10-25):(90:75):1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,85 (d, 1H),

5,85 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,75 (d, 1H),

7,0-7,4 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 2H).

30. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésben leírt módon, de szobahőmérsékleten, 96 óra alatt állítjuk elő. Hozam: 30%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,2 (s, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,85 (d, 1H).

31. A reakciót szobahőmérsékleten, 3 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (10-20):(90-80):l. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s. 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,75 (s,2H), 5,85 (d, 1H),

7.05 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 2H), 8,2-8,4 (m,2H).

32. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzés szerint állítjuk elő. Hozam: 83%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,75 (s, 3H), 6,15 (s, 2H),

7,75 S, 2H), 8,05 (d. 2H), 8,85 (d, 2H).

33. A reakciót szobahőmérsékleten, 1,5 órán át végezzük. Az eluálószer összetétele az 1. megjegyzés szerinti. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer):

1.5 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H),

8,2-8,6 (m, 2H).

34. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzés szerint állítjuk elő, de a reakciót éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 4 ürán át az elegy forráspontján végezzük. Hozam: 46%. NMR-spektrum vonalai CB” oldószer): 2,65 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,8 (d, 2H).

35. A reakciót szobahőmérsékleten, 3 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (40-50):(60-50):l. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,85 (s, 2H),

5,9 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 2H), 7.7 (d, 1H),

8,1 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,2-8,6 (m, 2H).

36. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő, de az elegyet 6 órán át

39

forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Hozam: 77%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,7 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 7.7 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,85 (d, 2H).

37. (A 105. példa szerint kapott terméket 99:1 arányú metanol/trifluor-ecetsav elegyben, 1 órán át, szobahőmérsékleten 5 ekvivalens titán-trikloriddal redukáljuk. Az eluálószer összetétele az 1. megjegyzés szerinti. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 5,9 (s, 2H),

7,1 (s, 1H), 7,0-7,3 (ml 2H), 7,44 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2-8,6 (m, 2H).

38. A kvatemerezett tio-metil-heterociklusos sót m-ldór-perbenzoésawal oxidáljuk. A reakciót diklór-metánban, katalitikus mennyiségű trifluorecetsav jelenlétében, 0 ”C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, legföljebb 4 órán át végezzük. A kapott szulfinil-vegyület rendszerint szulfon- és szulfid-származékot is tartalmaz. A terméket nem tisztítjuk tovább.

107. példa

1,1 ekvivalens (2-amino-tiazol-4-U)-2-(metoxiimino)-ecetsavat dimetü-formamidban, szobahőmérsékleten, 2 órán át 1,1 ekvivalens hidroxi-benzoé-triazollal és 1,1 ekvivalens N,N’-diciklohexilkarbodiimiddel reagáltatunk. A kapott aktivált észterhez 1,0 ekvivalens 7-amino-3-|N-etU-N-(l-metil-4-piridino)-amino-metil]-cef-3-em-4-karbons av és 2 ekvivalens trietil-amin dimetü-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 10:90:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. 7-[2-(2-Aminotiazol-4-ü)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(N-et U)-[N-(l-metil-piridinio)]-amino-metU-cef-3-em -4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,0-1,3 (m, 3H), 3,0-3,8 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,5-^,7 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).

A kiindulási cefem-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

1 ekvivalens 3-(amino-metü)-7-(Boc-amino)cef-3-em-4-karbonsavat metanol, 1 ekvivalens trietü-amin és 1 ekvivalens nátrium-ciano-bórhidrid elegyében oldunk. Az elegyhez szobahőmérsékleten, 15 perc alatt 1 ekvivalens acetaldehidet adunk, majd az oldószert lepároljuk, és a terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 30:70:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. A 7-(Bocamino)-3-(etil-amino-metil)-cef-3-em-4-karbons avat 59%-os hozammal kapjuk; a termék kevés diszubsztituált anyaggal szennyezett.

1 ekvivalens, a fentiek szerint kapott termék és 3:2 térfogatarányú dimetil-formamid/víz elegyéhez 1 ekvivalens 4-klór-l-metü-piridinium-jodidot és 3 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 30:70:1 térfogatarányú

40

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21