202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542 b

metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. A terméket 20%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 1,0-1,2 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 2,8-3,8 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,2-4,8 (m, 2H), 4,9 (d, 1H), 5,2 (dd, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).

A védőcsoport lehasítása során a fentiek szerint kapott terméket trifluor-ecetsavban oldjuk, és az oldatot fél órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A kívánt kiindulási anyagot 84%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 0,9-1,3 (m, 3H), 3,2-3,8 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,8 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,25 (d, 2H).

108-115. példa

”A” módszer:

0,28 mmól 3-(etil-amino-metil)-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-(l-karboxi-ciklobut-l-il-oxiimino)-acetamidoj-cef-3-em-4-karbonsav 3 ml 1:1 arányú acetonitril/víz eleggyel készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, argon atmoszférában 0,28 mmól kvatemer heterociklusos vegyület 2 ml 1:1 arányú acetonitril/víz eleggyel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyhez 1,4 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, 5 órán át keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük. A kapott oldatot ecetsavval pH- 3,5 értékre savanyítjuk, és vákuum-41

ban, forró bepárlókészülékben, 20 'C-on betöményítjük. A kapott vizes koncentrátumot szűrjük, 100 ml vízzel hígítjuk, majd HP20SS oszlopra (20x350 mm) visszük fel. A terméket növekvő 5 mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vizes acetonitril-oldattal oldjuk le a gyantaoszlopról. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a vizes maradékot fagyasztva szárítjuk.

10 "B” módszer:

0,28 mmól, az „A” módszer szerint felhasznált N-etil-amino-cefem-karbonsav-származék 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 0,29 mmól kvatemer 15 heerociklusos vegyület 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyhez 0,56 mmól trietü-amint adunk, és a reakciót 16 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet 100 ml vízbe öntjük, az oldatot ecetsavval pH- 3,5 értékre savanyítjuk, szűrjük, és 20 a szűrletet 20x350 mm méretű HP20SS oszlopra visszük fel. A terméket növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vizes acetonitrü-oldattal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és forgó bepárló készülékben 20 °C-on betö- 25 ményítjük. A kapott vizes koncentrátumot fagyasztva szárítjuk.

Ezzel a két módszerrel állítjuk elő a 18. táblázatban felsorolt (ír) általános képletű vegyületeket.

42

18. táblázat

(ír) általános képletű vegyületek

A példa száma

R5r

Hozam, %

Módszer

Megjegyzés

108.

(63) képletű csoport

14

A

1.2

109.

(6) képletű csoport

31

A

3,4

110.

(29) képletű csoport

42

B

5,6

111.

(15) képletű csoport

44

B

7,8

112.

(64) képletű csoport

37

A

9,10

113.

(65) képletű csoport

16

B

11,12

Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a megfelelő 19. táblázatban felsorolt alküezetlen 3-amino-meamino-metil-cefem-származékokból kiindulva a tü-cefem-vegyületeket.

19. táblázat

(Is) általános képletű vegyületek

A példa száma

R5s

Hozam, %

Módszer

Megjegyzés

114.

(63) képletű csoport

19

B

13,14

115.

(29) képletű csoport

25

A

15,16

Megjegyzések a 18. és 19. táblázathoz:

1. Kiindulási anyagként 6-klór-l-metü-1,2,4- 60

triazolo[4,3-b]piridazinium-jodidot használunk

fel.

2. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 9,62 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,70

(d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,5- 65

3,8 (m, 2H), 3,15-3,5 (AB-q, 2H), 2,15-2,80 (m, 6H), 1,05-1,25 (m,3H).

3. Kiindulási anyagként 3-klór-l-metü-piridazinium-jodidot használunk fel.

4. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 8,95 (m, 1H), 8,05 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,45-4,80 (AB-q, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,56-22