202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

fenilcsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoportot, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)csoportot, a benzolgyűrűn adott esetben hidroxücsoporttal szubsztituált (1-4 szénatomra alkü)-karbonil-fenil-csoportot vagy (CH2)q-R32 általános 5 képletű csoportot jelent és az utóbbi képletben q értéke 0, 1 vagy 2, mígR32 tienilcsoportot, imidazolilcsoportot vagy guanidinocsopor ttal szubsztituált tiazolilcsoportot jelent; vagy- (XVD3) általános képletű csoport, amelyben 10 R3 3 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot és R34 hidrogénatomot jelent, és a J gyűrű

egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hattagú aromás gyűrű, amely öt- vagy hattagú, karbociklusos gyűrűvel kondenzált gyűrűt jelent; vagy 15- (XIX) általános képletű csoport, amelyben R47 hidrogénatomot vagy halogénatomot és R48 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy

R5 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt (XX) képletű gyűrűs csoportot alkot. 20

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatitag alkalmazható savaddíciós sóinak előállításához savként például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, citromsavat vagy maleinsavat használhatunk fel. 25

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatitag alkalmazható bázisokkal képezett sóinak előállításához például alkálifém- vagy alkáliföldfém-ionokat (így nátrium-, kálium-, kalcium-vagy magnézium-iont) tartalmazó bázisokat, primer, szekunder 30

vagy tercier szerves aminokat (így trietil-amint, morfolint, N-metü-piperidint, N-etü-piperidint, prokaint, dibenzil-amint vagy N,N’-dibenzil-etiléndiamint) vagy a cefem-kémiában sóképzésre felhasznált egyéb aminokat alkalmazhatunk. 35

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek a 37., 55., 60., 64., 66., 71., 81., 87., 88., 95., 96.,

104., 110., 111., 149., 150., 151., 153., 111.. 187.,

184., 185., 188., 195., 202., 209., 213., 215., 218.,

219., 225., 226., 232., 244., 249., 251., 255. és 261. 40

példa szerint előállított származékok. E vegyületek előnyös alcsoportját képezik a 37., 55., 60., 64., 66.,

71., 88., 96., 104., 110., 149., 150., 153., 178., 184.,

213., 219., 225., 244., 249., 255. és 261. példában leírt származékok. Különösen előnyösek a 60., 66., 45

104., 110., 184., 188., 219., 225., 255. és 261. példában említett vegyületek, amelyek közül a 110., 184.,

219. és 225. példában leírt származékok kiemelkedően előnyösek.

Az (I) általános képletű vegyületeket a rokon- 50 szerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő úgy, hogy

a) a karboxil- vagy aminocsoporton adott esetben védőcsoportot hordozó (XXI) általános képletű 55 vegyületeket — a képletben X, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — R-R40 általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — a képletben R4Ü ldlépő csoportot, például fluor-, klór- vagy brómatomot vagy

1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 60 1-6 szénatomos alkán-szulfinil- vagy 1-6 szénatomos alkán-szulfonil-csoportot jelent —; vagy

b) a (XXH) általános képletű vegyületeket — a képletben X, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, és a karboxil-, vagy aminocsoporthoz adott esetben védő- 65

csoport kapcsolódhat — OiXID) általános képletű savakkal—a képletben Rr és R2 jelentése a fenti, és az aminocsoporthoz adott esetben védőcsoport kapcsolódhat — vagy azok reakcióképes származékaival reagáltatjuk; vagy

c) a (XXVI) általános képletű vegyületeket — a képletben X, R1 és R50 jelentése a fenti, R40 kilépő csoportot jelent, és a karboxü- vagy aminocsoporthoz adott esetben védőcsoport kapcsolódhat — R4R5NH általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — a képletben R4 és R5 jelentése a fenti —;

és az aminocsoporthoz, illetve karboxücsoporthoz adott esetben kapcsolódó védőcsoportot lehasítjuk, illetve az R5 ben az acilamino- és az alkoxikarbonü-csoportokat kívánt esetben lehasítjuk, és/vagy kívánt esetben az ikerionos formában kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható savakkal vagy bázisokkal reagáltatva a megfelelő sókká alakítjuk.

A (XXI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 7-amino-3-azido-metü-cef-3-em-származékokat (XXIII) általános képletű savakkal vagy azok reakcióképes származékaival reagáltatjuk, majd a 3-azido-metü-csoportot 3- amino-metü-csoporttá redukáljuk. A reakció során szükség lehet a karbonü- és aminocsoportok átmeneti védelmére. Ezzel a módszerrel R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XXI) általános képletű vegyületeket kapunk. Az eljárást az 1 -16. példában ismertetjük. R4 helyén egyéb szubsztituenseket hordozó (XXI) általános képletű kiindulási anyagok előállítása esetén az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket alkilezzük vagy benzilezzük.

A (XXII) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (XXVI) általános képletű vegyületeket R-R40 általános képletű vegyületekkel —a képletben R40 ldlépő csoportot jelent—reagáltatjuk. A reakció során szükség lehet a 7-amino- és/vagy a 3-karboxi-csoport átmeneti védelmére.

Különösen értékes kiindulási anyagoknak bizonyultak a (XXH) általános képletű vegyületek. Oltalmi igényünk ezek előállítására is kiterjed.

A (XXIII), (XXIV), (XXV) és (XXVI) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetű vegyületek előállításához hasonlóan, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő.

Miként már közöltük, az (I) általános képletű cef-3-em-vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek a laboratóriumi szűrővizsgálatok során igen sokféle Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozó baktériummal szemben mutattak erős antibakteriális hatást. A vegyületek antibakteriális hatáserősségét és hatásspektrumát ismert módszerekkel határozhatjuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatását egy másik ismert módszerrel, az egereken kifejtett védőhatás vizsgálatával is meghatározhatjuk. Ebben a kísérletben a korábban felsorolt, előnyös vegyületek 50%-os minimális gátló koncentrációja Pseudomonas aeruginosa-val és Staphylococcus aureus-szal szemben 2 |ig/ml-nél kisebb volt.

A cef-3-em-vegyületek melegvérűekkel szemben általában kevéssé toxikusak. Ez a megállapítás az (I) általános képletű vegyületekre is érvényes. Vizsgá-3