202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202542B lataink során a hatóanyagokat egereknek a védőhatás előidézéséhez szükségesnél nagyobb dózisokban adagoltuk, és sem toxikus hatást, sem káros mellékhatásokat nem észleltünk. Az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyó- 5 gyászatüag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orálisan, 10 rektálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porkészítmények, kúpok és injekciós célokra alkalmas sterü vizes vagy olajos oldatok vagy 15 szuszpenziók lehetnek. Ezeket a készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül egyéb gyógyhatású anyago- 20 kát, például antibakteriális hatóanyagokat (így más B-laktámokat vagy amino-glüközidokat), ß-laktamáz-inhibitorokat (így klavulánsavat), vesetubulus-blokkolókat (így probenicidet) és a metabolizáló enzimek működését gátló anyagokat (például pepti- 25 dáz-inhibitorokat, így Z-2-acü-amino-3-szubsztituált propenoátokat) is tartalmazhatnak, illetve az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények ezekkel a további gyógyhatású anyagokkal együtt adagolhatok. 30 A gyógyászati készítmények előnyösen intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában beadható, 1-10 súly% hatóanyagtartalmú sterü készítmények, továbbá orálisan adagolható dózisegységek (például 100 mg-1 g hatóanyagot 35 tartalmazó tabletták vagy kapszulák) lehetnek. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket a klinikai gyakorlatban a bakteriális fertőzések kezelésére a cephalothint, cefoxitint, cephradint vagy egyéb ismert, klinikaüag alkalma- 40 zott cef-3-em-származékot tartalmazó készítményekhez hasonlóan használ juk fel. A szükséges napi dózist a hatóanyagok hatáserősségének megfelelően állítjuk be. A napi intravénás, intramuszkuláris 5 vagy szubkután dózis 0,5-50 g, előnyösen 0,5-10 g hatóanyag lehet; ezt a hatóanyag-mennyiséget napi 1-4 részletre elosztva adhatjuk be. Intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolás esetén injekciós készítményeket használunk fel; az intravénás adagolást infúziókkal is végezhetjük. Az orális adagolás esetén szükséges napi dózis közel egyenlő a parenterális dózissal; orális adagolás esetén tehát a betegnek előnyösen napi 0,5-10 g hatóanyagot adunk be 1-4 részletre elosztva. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban felsorolt NMR-spektrumokban a kémiai eltolódás-értékeket delta egységekben, tetrametü-szüán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg. A spektrumokat 90 vagy 400 MHz térerősségen vettük fel a következő oldószerekben: "A” oldószer: DMSO-dó + CD3COOD; "B” oldószer: DMSO-dó+CD3COOD + trifluorecetsav; ”C” oldószer: CDCI3 + CD3COOD. A példákban használt BOC-rövidítés terc-butoxi-karbonü-csoportot jelent A Lawesson-reagens megjelölésen 2,4-ditioxo-P5,P-l,3,2,4-ditia-foszfanátot értünk. A kiindulási anyagként felhasznált CAZAMCA a (XXVII) képletnek felel meg. 1-4. példa 0,4 mól 3-(amino-metü)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-U)-2-(Z)-l -karboxi-1 -metü-etoxi-imino)-aceta mido]-cef-3-em-4-karbonsav 11 ml dimetil-formamid és 3 ml víz elegyével készített oldatához 0 "C-on 4,8 mmól, minimális mennyiségű vízben oldott nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 0,4 mmól 4-klórheterociklusos vegyületet adunk. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 4,8 mmól ecetsavat adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként oktadecü-szüán-oszlopot, eluálószerként 40:60:1 arányú metanolMz/ecetsav elegyet használunk. Az 1. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket kapjuk. 6 1. táblázat (la) általános képletű vegyületek A példa száma R5a Hozam, % Megjegyzés 1. (1) képletű csoport 39 1,2 2. (2) képletű csoport 31 3,4 3. (3) képletű csoport 33 5,6 4. (4) képletű csoport 31 5,7 Megjegyzések az 1. táblázathoz: 1. A kiindulási 4-klór-1 -f enü-piridinium-p-toluol-szulfonát előállítása során l-fenil-4-piridont toluolban, forralás közben p-toluol-szulfonü-kloriddal reagáltatunk. 2. NMR spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,5 (s, 6H), 3,35 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,1 (d, 60 1H), 7,6 (m, 6H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H). 3. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: l,84g2,6-dikarboxi-4-pironés l,9ml4-fluor-anilin elegyét argon atmoszférában a gázfejlődés megszűnéséig 180 ’C-on tartjuk. Az elegyet lehűt- 65 jük és szüikagélen kromatografálva tisztítjuk; eluá-4
