202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202642 b

órán át O.O’-di-terc-butU-karbonsav-anhidriddel (1,5 ekvivalens) reagáltatjuk. A kapott vegyületet szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként étert használunk. Hozam: 66%. NMR-spektrum vonalai (CDCb): 1,45 (s, 9H), 3,2-3,7 (m, 4H), 5

4,8-5,1 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 1H), 6,7 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (t, 1H). 7,65 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).

A kapott terméket diklór-metánban, szobahőmérsékleten, 2 órán át dimetü-szulfáttal kvateme- 10 rezzük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel mossuk. NMR-spektrum vonalai (CDG3):

1,45 (s, 9H), 3,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,8 (s, 6H),

4,5 (s, 3H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,5 (s, 1H). 15

16. Az eluálószer összetétele all. megjegyzésben közölt. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer):

0,95 (t, 2H), 1,55 (s, 6H), 3,25 (q, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,6 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,0 (s,

1H), 7,2-7,5, 7,8-8,2,9,2-9,5 (3m, 6H). 20

17. A kiindulási anyagként felhasznált 5-(etüamino)-l-metil-kinolinium-jodidot a 7. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő 5-(etil-amino)-35

kinolinból. A reakciót szobahőmérsékleten, 72 órán át végezzük. Hozam: 100%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,3 (t, 3H), 3,35 (q, 2H), 4,5 (s, 3H),

6,85 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,7-8,1 (m, 2H), 9,25 (d, 1H), 9,45 (d, 1H).

18. Az eluálószer összetétele a 10. megjegyzésben közölt. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer):

1,55 (s, 6H), 3,55 (2H, s), 4,3 (s, 2H), 4,5 (s, 3H), 5,2 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,85 (d, 1H).

88-106. példa

1 ekvivalens kvaterner klór-heterociklusos vegyületet 2:1 térfogatarányú dimetil-formamid/víz elegyben 1 ekvivalens 3-(amino-metil)-7-[2-(2- amino-tiazol-4-ü)-2-(/27-1 -karboxi-1 -metü-etoxi -imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsawal reagáltatunk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. A 17. táblázatban felsorolt (Ip) általános képletű vegyületeket kapjuk.

36

17. táblázat

(Ip) általános képletű vegyületek

A példa száma

Rp

Hozam, %

Megjegyzések

88.

(20) képletű csoport

33

1,2,38

89.

(45) képletű csoport

23

3,4,38

90.

(46) képletű csoport

18

5,6,38

91.

(47) képletű csoport

26

7,8,38

92.

(48) képletű csoport

35

9,10,38

93.

(49) képletű csoport

40

11,12,38

94.

(50) képletű csoport

28

13,14,38

95.

(51) képletű csoport

40

15,16,38

96.

(52) képletű csoport

45

17,18,38

97.

(53) képletű csoport

44

19,20,38

98.

(54) képletű csoport

15

21,22,38

99.

(55) képletű csoport

14

23,24,38

100.

(56) képletű csoport

21

25,26,38

101.

(57) képletű csoport

36

27,28,38

102.

(58) képletű csoport

35

29,30,38

103.

(59) képletű csoport

37

31,32,38

104.

(60) képletű csoport

32

33,34,38

105.

(61) képletű csoport

17

35,36,38

106.

(62) képletű csoport

21

37,38

Megjegyzések a 17. táblázathoz:

1. A reakciót szobahőmérsékleten, 3 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfo- 55

gataránya 20:80:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,35 (s,

2H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s,

1H), 6,9-7,2 (m) és 8,2-8,6 (m, 4H).

2. A kiindulási piridinium-sót 4-(metil-tio)-piri- 60 din és 4-(klór-metü)-2-guanidino-tiazol-hidroklorid 5:1 térfogatarányú etanol/dimetil-formamid elegyében, forralás közben, éjszakán át végzett kondenzációjával állítjuk elő. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 100- 65

70:0-30 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használunk. Hozam: 20%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,65 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,85 és 8,9 (2d, 4H).

3. A reakciót szobahőmérsékleten, 1 órán át végezzük. Az eluálószer összetétele az 1. megjegyzés szerinti. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer):

1,55 (s,6H), 3,45 (d, 1H), 3,75(d, 1H),4,4 (s,2H),5,l (s, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 5,3 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 2H), 8,1-8,5 (m, 2H).

4. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésnél közöltek szerint, 4-metü-szulfonü)-pirimidin 6- (klór-metü)-uraciUal végzett alkilezésével állítjuk

19