202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

megfelelő kvatemer heterociklusos sóval reagáltatunk. A reakciót 2,5 órán át 40 'C-on végezzük. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás

27

úton tisztítjuk, eluálószerként metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. A 15. táblázatban felsorolt (In) általános képletű vegyületeket kapjuk.

28

15. táblázat

(In) általános képletű vegyületek

A példa száma

R4n

R5n

Hozam, %

Megjegyzés

54.-CH2C6H5

(34) képlet

30

1,2

55.-CH2CH3

(34) képlet

58

3,4

56.

furfuril(34) képlet

40

5,6

57.-CH2COOH

(34) képlet

31

7,8

58.-(CH2)20H

(34) képlet

14

9,10

59.-CH2CH3

(35) képlet

33

11

60.-CH2CH3

(10) képlet

11

12

61.-CH2CH3

(36) képlet

47

13

62.

(37) képlet

(34) képlet

10

14,15

63.-CH2CH2OCH3

(34) képlet

36

16,17

64.-CH2CH3

(38) képlet

10

18

65.

izopropü(34) képlet

5

19,20

66.-CH2CH3

(39) képlet

23

21

67.-(CH2)2NH2

(34) képlet

30

22,23

68.-(CH2)2F

(34) képlet

23

24,25

69.-CH2CH3

(40) képlet

15

26

70.-CH3

(34) képlet

22

27,28

71.-CH2CH3

(41) képlet

14

29

72.

aim(34) képlet

13

30,31

73.

propil(34) képlet

18

32

74.-(CH2)2CN

(34) képlet

33

33,34

75.-(CH2)2NH-CHO

(34) képlet

37

35

Megjegyzések a 15. táblázathoz:

1. Az eluálószer komponenseinek térfoga taránya 35:65:1 volt. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (m, 6H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,0 (s,

3H), 4,7-5,0 (m, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,1 (s, 40

1H), 7,2-7.5 (m, 7H), 8,4 (d, 2H).

2. A C3 -N-benzü-Cazamca előllítása során Cazamca-t benzaldehiddel reagáltatunk a reduktív aminálás körüléményei között. 1 ekvivalens Cazamca-t vízmentes metanolban, 3A molekulaszita 45 és 1,4 ekvivalens nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, szobahőmérsékleten, fél órán át 1,4 ekvivalens benzaldehiddel és 1,4 ekvivalens trietü-aminnal reagáltatunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk (az eluálószer 50 komponenseinek térfogataránya 30:70:1). NMR- spektrum vonalai (”B" oldószer): 1,5 (s, 6H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,0-4,3 (m, 2H), 5,2 (d,

1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H).

3.2 ekvivalens piridinium-sót használunk fel. A 55 reakcióidő 1,5 óra, az eluálószer komponenseinek térfogataránya 25:75:1. NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 1,6 (s, 6H), 3,2-3,8 (m, 4H), 4,0 (s,

3H), 4,6-4,8 (m, 2H), 5,3 (d, lH),6,0(d, lH),7,15(s,

1H), 7,2-7.4 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 2H). 60

4. A C31 -N-etü-Cazamca prekurzort 1,1 ekvivalens acetaldehid 1,0 ekvivalens Cazamca-val, 1,0 ekvivalens nátrium-ciano-bórhidrid és 1,0 ekvivalens trietü-amin jelenlétében végzett reduktív aminálásával állítjuk elő. Az acetaldehidet szobahő- 65

mérsékleten, metanolos oldatban csepegtetjük be, és az elegyet fél órán át keverjük. A terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 10:90:1, majd 15:85:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,3 (t, 3H), 1,6 (s, 6H), 2,8-3,2 (m, 2H), 3,7-4,1 (m, 4H),

5,3 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 7,2 (s, 1H).

5. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (m, 6H), 3,3-3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,8-5,0 (m, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,4-6,6 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3-7,6 (d, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 8,3-8,6 (d, 2H).

6. A prekurzort 2-furaldehid Cazamca-val végzett reduktív aminálásával, a 2. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő. A reakcióidő 1,5 óra, az eluálószer komponenseinek térfogataránya 20:80:1. NMR-spektrum vonalai (”B" oldószer): 1,6 (s, 6H), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 2H), 4,2-4,4 (m, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,5-6,8 (m, 2H), 7,1 (s, 1H),7,8 (d, 1H).

7. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 30:70:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer):

1,5-1,6 (m, 6H), 3,3-3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H). 4,4-4,6 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 2H), 5,3 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 2H), 8,3-8,5 (m. 2H).

8. A prekurzort a 4. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő glioxilsavból. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 15:85:1. Hozam: 40%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,6 (m, 6H),

15