202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202542B 25 lü-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-2-metán-szulfonüetoxi-imino)-ecetsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”C” oldószer): 2,9 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,3 (s, 15H). 6. NMR-spektrum vonalai (”C” oldószer): 3,0 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,3 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,4 (s 15H). 7. NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 3,4 (s, 2H), 3,9 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,8 (m, 2H), 4,9 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,2 (s, 15H). 8. A kiindulási anyag előállítása során 2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-2-hidroxi-etoxi-imino)ecetsav-etil-észtert dietil-amino-kén-trifluoriddal reagáltatunk, és a kapott észtert hidrolizáljuk. 2-(2- Tritil-amino-tiazol-4-U)-2-[(Z)-2-fluor-etoxi-imi no]-ecetsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 4,15 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,4 (s, 15H). 9. NMR-spektrum vonalai (”C” oldószer): 3,4 (m, 2H), 4,2-4,6 (m, 4H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,9 (d. 1H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (s, 15H). 10. A kiindulási anyag előállítása során 2-brómmetil-imidazolt N-hidroxi-ftálimiddel reagáltatunk, a termék védőcsoportját lehasítjuk, és a kapott 0-(imidazol-2-il)-metil-hidroxil-amint 2-(2- amino-tiazol-4-il)-glioxilsawal kondenzáljuk. 2- (2-Amino-tiazol-4-il)-2-[(Z)-(imidazol-2-ü)-meto xi-imino]-ecetsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 5,42 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,67 (s, 2H). 11. 4,4 mmól, a 10. példa szerint kapott termék 40 pl dimetil-formamiddal készített, 0 "C-os szuszpenziójához 8,8 mmól 3 mólos éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kapott oldathoz 4,4 mmól N- hidroxi-benzotriazolt és 4,0 mmól 7-amino-3-(azido-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észtert adunk, majd az elegybe 20 perc alatt 4,4 mmól diciklohexil-karbodiimid 15 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 23 órán át 0 'C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot kiszűrjük, 3 ml dimetü-formamiddal mossuk, és a folyadékfázist bepároljuk. A maradékot 0 °C-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (5% nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz) eldörzsöljük, és a kivált sárga, szüárd anyagot trifluor-ecetsav és víz 15:1 arányú elegyéhez adjuk. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk, és a maradékot Dianion HP 20 gyantán kromatografálva tisztítjuk. 12. NMR-spektrum vonalai (”B’’ oldószer): 3,6 (m, 2H), 4,2 (dd, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,5 (s. 2H), 5,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,7 (s, 2H). 13. A molekula nem tritilezett. 14. A kiindulási anyagot 0-(2,2,2-trifluor-etil)hidroxil-amin és 2-(2-amino-tiazol-4-il)-glioxüsav kondenzációjával állítjuk elő. 2-(2-Amino-tiazol- 4-il)-2-[(Z)-2,2,2-trifluor-etoxi-imino]-ecetsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 4,73 (q,2H), 6,93 (s, 1H). 15. A kondenzációt all. megjegyzésben közöltek szerint végezzük. 16. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,5 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,3 (d. 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (s, 26 17. A kiindulási anyag előállítása során 0-( 1 -metil-imidazol-2-ü)-metil-hidroxil-amint 2-(2-amino-tiazol-4-ü)-glioxilsawal reagáltatunk. 2-(2- Amino-tiazol-4-ü)-2-[(Z)-(l-metü-imidazol-2-il) -metoxi-iminoj-ecetsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,90 (s, 3H), 5,51 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,62 (s, 1H). 18. NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 3,6 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (dd, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,7 (dd, 2H). A16. példában (3. megjegyzés) a kiindulási anyagok előállításánál közölt általános eljárással állítjuk elő a 14. táblázatban felsorolt (le) általános képletű vegyületeket. 14. táblázat (le) általános képletű vegyületek 1H). R2e Megjegyzés-CH2CH-CH-COOH 1-CH2CH2SCH3 2-CH2CH2SO2CH3 3-CH2CN 4-CH2CH2F 5 (33) képletű csoport 6-CH2CF3 / 7 (30) képletű csoport 8 Megjegyzések a 14. táblázathoz: 1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,66 (s, 2H), 3,78 (m, 2H),4,88 (m, 2H),5,18 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 2. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,1 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 3,6-3,9 (m, 4H), 4,4 (t, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H),7,1 (s, 1H). 3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,95 (s, 3H), 3,65 (m, 6H), 4,6 (t,2H), 5,15 (d, 1H),5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H). 4. NMR-spektrum vonalai (”A" oldószer): 3,66 (s, 2H), 3,78 (q, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,84 (d. 1H), 6,98 (s, 1H). 5. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,6-4.0 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 4,4-4,7 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,98 (s, 1H). 6. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,8 (m, 4H) 5,15 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,86 (d, 1H), 7,12 (s, lH),7,66(s,2H). 7. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,4-4.0 (m, 4H), 4,65 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 8. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,6-3,9 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,15 (d, 1H), 5,5 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H). 54-75. példa 1. ekvivalens, a C31 - és N-helyzetben megfelelően szubsztituált Cazamca-t (Cazamca: 7-[l-aminotiazolü-1 -(2-karboxi-propoxi)-imino-acetamido] -3-aminometü-cef-3-em-4-karbonsav 2:1 arányú dimetü-formamid/víz elegyben, 4 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében 1,5 ekvivalens 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
