202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

terméket bepárlás után nem tisztítjuk, hanem közvetlenül oxidáljuk a következő eljárással:

0,5 mmól nyers 7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2- (/Z/-metil-tio-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l-meti l-3-piridazino)-amino-metil-cef-3-em-4-karbons av 4,0 ml trifluor-ecetsavval és 6,0 ml diklór-metánnal készített oldatához -25 °C-on, erélyes keverés közben, részletekben, 1 óra alatt 0,5 mmól m-klórperbenzoésavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot oktadecü-szilán oszlopon, nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk.

4. NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 2,6 (s, 3H), 3,2 (d, 2H), 3,6 (dd, 2H), 4,3 (s, 3H), 4,6 (m, 4H),

5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,1 (s. 1H), 7,65 (d, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,9 (d, 1H).

5. Reakcióidő: 1 óra 45 perc.

6. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,9 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,2 (s, 3H), 4,5-4,7 (m, 4H),

5,1 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,55 (d, 1H),

8,0 (dd, 1H), 9,0 (d, 1H).

7. A terméket a 3. megjegyzésben közölt kétlépéses eljárással (kondenzáció és oxidálás) állítjuk elő. A kondenzációt 4,5 órán át 50 °C-on végezzük.

8. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,61 (s, 3H), 3,2 (d, 2H), 3,9 (s, 5H), 4,7 (m, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).

9. A reakciót 2,5 órán át 50 °C-on végezzük.

10. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,53 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,23 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,34 (s, 2H).

11. Reakcióidő: 2 óra.

12. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,51 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 8,24 (s,lH), 8,96 (s,lH).

13. Areakció hőmérséklete 50 °C

14. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,5 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,8-4,6 (m, 5H), 4,9 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,3 (s, 2H).

15. A reakció hőmérséklete: 50 ’C.

16. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,6 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,3 (dd, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,73 (s, 2H).

17. A reakciót 45 percig 50 *C-on végezzük.

18. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,55 (m, 2H), 4,5 (dd, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 8,05 (d,lH), 8,80 (d, 1H).

19. Reakcióidő: 20 óra.

20. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,5 (m, 2H), 4,1-4,8 (m, 5H), 4,9 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,74 (d, 1H).

21. Reakcióidő: 1 óra.

22. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,42 (d, 1H9,3,68 (d, 1H). 4,07 (s, 3H), 4,57 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 8,85 (s, 1H).

23. Reakcióidő: 1 óra.

24. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,57 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,67 (t, 2H), 4,18 (d, 1H), 4,4-23

4,9 (m, 5H), 5,11 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,61 (d, 1H),

7,0 (s, 1H), 8,15(d, 1H).

25. A reakciót 2,5 órán át 50 °C-on végezzük.

26. NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 3,4 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,95 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (s, 2H).

27. A reakciót 2 órán át 50 °C-on végezzük.

28. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,25 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,0 (dd, 2H), 4,8 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,5 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 8,25 (m, 3H).

29. Reakcióidő: 20 óra.

30. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,55 (m ,2H), 4,2-4,9 (m, 5H), 4,98 (t, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,81 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,3-8,7 (m, 2H).

A kiindulási cefem-vegyületeket a 33. példában közölt eljárással állítjuk elő. Az így kapott (Id) általános képletű vegyületeket a 13. táblázatban soroljuk fel.

13. táblázat

(Id) általános képletű vegyületek

24

•o

PÍ

Megjegyzések-CH2CH-CH-COO-tBu

1.2-CH2CH2SCH3

3,4-CH2CH2SO2CH3

5,6-CH2CN

7-CH2CH2F

8,9

(33) képletű csoport

10,11,12,13-CH2CF3

14,15,16,13

(30) képletű csoport

17,18,15,13

Megjegyzések a 13. táblázatban:

1. A kiindulási anyag előállítása során 2-(2-tritüamino-tiazol-4-ü)-2-(Z)-hidroxi-imino-ecetsav(4-nitro-benzü)-észtert 4-bróm-but-2-én-karbonsav-terc-butil-észterrel reagáltatunk, és a kapott észtert hidrogénezzük. 2-(2-Tritil-amino-tiazol-4- ü)-2-[(Z)-3-(terc-butoxi-karbonü)-prop-2-eniloxi-imino]-ecetsavat kapunk. NMR-spektnun vonalai (”C” oldószer): 1,44 (s, 9H), 4,75 (d, 2H), 5,92 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,29 (s, 1SH).

2. NMR-spektrum vonalai (”C” oldószer): 3,4 (m, 2H), 3,9 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,9 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,32 (s, 15H).

3. A kiindulási anyag előállítása során 2-(2-tritüamino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-2-bróm-etoxi-imino)-ecetsav-etü-észtert (2 017 702A. sz. nagy-britannia szabadalmi bejelentés) metü-merkaptán-nátriumsóval reagáltatunk, és a kapott észtert hidrolizáljuk.

2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-2-metil-tio-e toxi-imino)-ecetsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”C” oldószer): 2,1 (s, 8H), 2,8 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 7,3 (s, 15H).

4. NMR-spektrum vonalai ("C” oldószer): 2,1 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (s,2H), 3,95-4,6(m, 4H),5,1 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,35 (s, 15H).

5. A kiindulási anyag előállítása során a 3. megjegyzés szerint kapott terméket oxidáljuk. 2-(2-Tri-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13