202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202541 B

A kémiai eltolódás-értékeket (8) ppm egységekben, tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg.

1-84. példa 5

A következő általános eljárással állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket, amelyek fizikai állandóit a II. táblázatban közöljük:

0,05 mól, megfelelően szubsztituált 7-szubszti- 10

tuált-3-amino-metü-cef-3-amino-metil-cef-3-em -4-karbonsav 10 ml metanollal készített szuszpenziójához 0 °C-on, gyors ütemben 1,0 mmól trietilamint adunk, majd 0,5 mmól diacetoxi-védett karbonil-ldoridot vagy származékát (például diaceto- 15

xi-benzoü-kloridot) adunk az elegyhez. Körülbelül 2 óra elteltével a reakcióelegyet azonos térfogatú vízzel hígítjuk.

Diacetoxi-vegyületek előállítása céljából a reakcióelegyet 25 ml jéghideg vízbe öntjük, és az elegy 20 pH-ját 2 N vizes sósavoldattal 3,5-re állítjuk. A kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot Diaion HP 20 SS gyantán kromatografáljuk. Eluálószerként növekvő 25

9

mennyiségű vizet tartalmazó víz/acetonitril elegyeket használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A terméket amorf szilárd anyag formájában kapjuk.

Dihidroxi-vegyületek előállítása céljából az elegy pH-ját 8,5-re állítjuk, és ebben a közegben elhidrolizáljuk az acetoxi-csoportokat. Ezután a reakcióelegyet 2 N vizes sósavoldattal pH= 3,5 értékre savanyítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot Diaion HP 20 SS gyantaoszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként ecetsavat és növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol/víz elegyeket használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk.

A dihidroxi-vegyületeket tisztított diacetoxi-vegyületekből is előállíthatjuk a következő eljárással: A diacetoxi-vegyületet pH- 8,7 értékre lúgosított vízben 3 órán át keverjük; eközben a megadott pH- érték fenntartása céljából az elegybe 5%-os vizes ammónia-oldatot csepegtetünk. Az oldatot betöményítjük, a koncentrátumot pH- 3,5 értékre savanyítjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és acetonitril és éter elegyével eldörzsöljük.

10

I. táblázat

(la) általános képletű vegyületek

A példa R8 R4 Q Hozam

sorszáma %

1.-CH2CH3

H

2.-CH2CH3

H

3.-CH2CH3

H

4.-CH2CH3

H

5.-CH2CH2F

H

6.-CH2CF3

H

7.-CH2CF3

H

8.-CMe2COOH

H

9.-CMe2COOH

H

10.-CMe2COOH

H

11.-CMe2COOH

H

12.-CH2COOH

H

13.-CH2CH3-CH2CH3

14.-CH2CH3

H

15.-CMe2COOH

H

16.

1 -karboxi-cildobutil-H

17.

1 -karboxi-ciklobutü-H

18.-CH2CH3

H

19.-CMe2COOH

H

20.-CH2CH3-CH2CH3

21.-CMe2COOH-CH2CH3

22.

1 -karboxi-ciklopentil-H

23.-CMe2COOH

H

24.-CH3

H

25.-CMe2COOH-CH2CH2NH2

26.-CH3

H

27.-ch3

H

28.-CMe2COOH-CH2CH2CN

29.

1 -karboxi-ciklobutil-H

30.

1 -karboxi-ciklopentü-H

31.-C2H5

H

32.-CMe2COOH

H

3,4-dihidroxi-fenil- 41

2.3- dihidroxi-fenil- 67

2- bróm-4,5-dihidroxi-fenil- 37

3- brórn-4,5-dihidroxi-fenil- 43

3.4- dihidroxi-fenil- 43

3.4- diidroxi-fenü- 80

3-bróm-4,5-dihidroxi-fenil- 51

3.4- dihidroxi-fenil- 80

2.3- dihidroxi-fenil- 37

2- bróm-4,5-dihidroxi-fenil- 45

3- bróm-4,5-dihidroxi-fenil- 45

3.4- dihidroxi-fenil 35

3-bróm-4,5-dihidroxi-fenil- 20

3-nitro-4,5-dihidroxi-fenil- 21

3-nitro-4,5-dihidroxi-fenil- 73

3-bróm-4,5-dihidroxi-fenil- 16

3-nitro-4,5-dihidroxi-fenil- 54

2.3- dihidroxi-4-bróm-fenil- 45

2.3- dihidroxi-4-bróm-fenil- 35

3-nitro-4,5-dihidroxi-fenil- 14

3-bróm-4,5-dihidroxi-fenil- 22

3-bróm-4,5-dihidroxi-fenü- 22

3.4- diacetoxi-fenil- 83

3.4- dihidroxi-fenil- 54

3.4- dihidroxi-fenil- 21

3.4- diacetoxi-benzil- 41

3.4- dihidroxi-benzil- 52

3.4- dihidroxi-fenil- 15

3.4- dihidroxi-fenil- 28

3.4- dihidroxi-fenil- 16

3-metánszulfonamido-4-hidroxi-fenil- 8

3,4,5-trihidroxi-fenil- 73

Megjegyzés

1

2

6