202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202541 B

ul a katechin-molekularész hidroxilcsoportjait) gyűrűs acetál (például metilén-dioxi-csoport) formájában is védhetjük.

Az aminocsoportra felvihető védőcsoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: formil- 5 csoport, aralkilcsoportok (így benzil- és szubsztituált benzilcsoportok, például p-metoxi-benzil-, nitro-benz8il- és 2,4-dimetoxi-benzil-csoport, továbbá trifenil-metil-csoport), di-p-anizü-metü-csoport, furil-metil-csoport, acilcsoportok (így alkoxi- 10 karbonil- és aralkoxi-karbonil-csoportok, például terc-butoxi-karbonil- és benzil-oxi-karbonü-csoport), trialkil-szilil-csoportok (így trimetil-szilil- és terc-butil-dimetil-szilil-csoport), alkilidéncsoportok (így metilidéncsoport), benzilidéncsoport és 15 szubsztituált benzilidéncsoportok, továbbá ftálimidocsoport.

A találmány szerint előállítható cefem-vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek a kórokozó baktériumok elleni aktivitás 20 laboratóriumi vizsgálatára alkalmazott Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmus-törzsek széles választékával szemben fejtenek ki antibakteriális hatást in vitro körülmények között. A hatóanyagok antibakteriális hatásspektrumát és hatáserős- 25 ségét ismert laboratóriumi vizsgálati módszerekkel határozhatjuk meg. Az új vegyületek in vitro körülmények között vizsgálva Pseudomonas aeruginosa-7

törzsekkel szemben különösen hatásosaknak bizonyultak.

A vegyületek in vivo körülmények között kifejtett antibakteriális hatását ismert módon, egérre kifej tett védőhatás vizsgálatával határozhatjuk meg.

A találmány szerint előállítható új vegyületek egyes képviselői nyújtott hatással rendelkeznek. Ezt a tényt a kísérleti állatokon mért biológiai felezési időtartamok igazolják.

A cefem-vegyületek melegvérűekkel szemben általában kevéssé toxikusak. Ez a megállapítás a találmány szerint előállítható új cefem-vegyületekre is érvényes. A hatóanyagok egyes képviselőit a védőhatás biztosításához szükségesnél nagyobb dózisban adagoltuk egereknek, és az állatokon sem toxikus tüneteket, sem a hatóanyaggal védett kezelésnek tulajdonítható mellékhatások fellépését nem észleltük.

A találmány szerint előállított új cefem-vegyületek egyes képviselőivel végzett in vitro szűrővizsgálatok eredményeit a következő táblázatban foglaljuk össze. A vizsgálatokhoz táptalajként Isosensitest agart használtunk. Az antibakteriális hatást a vegyület minimális gátló koncentrációjával (MGK) jellemeztük; a minimális gátló koncentrációt agarhígításos módszerrel, 104 CFU/folt méretű inokulumok felhasználásával határoztuk meg.

8

A táblázat

Hatóanyag Minimális gátló koncentráció pJ/ml

(a példa

sorszáma)

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

(9)

4

0,06

0,015

0,008

0,03

0,008

0,008

4

0,015

inaktív

11.

0,015

0,03

0,008

0,03

0,008

0,008

16

0,015

inaktív

15.

0,008

0,03

0,008

0,015

0,008

0,008

16

0,008

0,5

17.

0,008

0,03

0,008

0,03

0,008

0,008

16

0,008

0,5

35.

0,008

0,06

0,008

0,125

0,008

0,008

16

0,008

0,25

44.

0,008

0,015

0,008

0,03

0,008

0,008

16

0,008

0,25

47.

0,015

0,015

0,008

0,06

0,008

0,008

8

0,008

0,25

67.

0,06

0,25

0,06

0,125

0,015

0,008

16

0,06

1

76.

0,06

0,125

0,015

0,125

0,008

0,008

16

0,015

0,125

78.

0,125

0,125

0,03

0,125

0,015

0,008

32

0,03

0,25

78.

0,06

0,06

0;015

0,06

0,008

0,008

32

0,015

inaktív

84.

0,25

0,125

0,03

0,06

0,008

0,008

32

0,03

inaktív

97.

0,015

0,03

0,008

0,008

0,008

0,008

16

0,015

1

90.

0,025

1

0,125

0,5

0,06

0,015

64

0,25

0,125

85.

0,03

0,06

0,015

0,06

0,008

0,008

16

0,015

inaktív

110.

0,015

0,03

0,008

0,015

0,008

0,008

32

0,008

0,25

118.

0,06

0,5

0,5

0,25

0,06

0,06

129

0,25

0,5

126.

0,03

0,5

0,015

0,125

0,008

0,008

8

0,015

0,06

Jelmagyarázat az A. táblázathoz:

(1) Pseudomonas PU21 (A81011028)

(2) Enterobacter cloacae P99 (A8401054) 60

(3) Serratia marcescens (A8421003)

(4) Proteus morganii (A8433001)

(5) Klebsiella aeroganes (A8391027)

(6) Escherichia coli DCO (A8341098)

(7) Staphylococcus aureus 147N (A8601052) 65

(8) Streptomices dublin (A8369001)

(9) Streptococcus pyogenes (A681018)

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban felsorolt NMR spektrumokat 90 MHz vagy 200 MHz frekvencián vettük fel. Amennyiben mást nem közlünk, oldószerként DMSO-d6/CD3COOD/TFAd elegyet használtunk.

5