202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202541 B 5 6 ges napi dózisa lényegében megyegyezik a parenterális dózisokkal. Orális adagolás esetén a cefem-vegyületeket előnyösen napi 0,5-10 g-os dózisban adagoljuk, 1-4 részletre elosztva. Az (I) általános képletű cef-3-em-vegyületeket a találmány szerint e következőképpen állíthatjuk elő: a) a (II) általános képletű vegyiileteket — a képletben X1 hidroxilcsoportot vagy -NHR4 általános képletű csoportot jelent, és Z és R4 jelentése a fenti — vagy azok védett származékait (ül) általános képletű vegyületekkel — a képletben L kilépő csoportot jelent és Y és Q jelentése a fenti—vagy azok védett származékaival reagáltatjuk, és kívánt vagy szükséges esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t egy vagy több lépésben lehasítjuk, vagy b) Z helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben X jelentése a fenti — a karboxücsoporton védőcsoportot hordozó (TV) általános képletű vegyületeket—a képletben X jelentése a fenti — védőcsoportot hordozó (V) általános képletű vegyületekkel —a képletben R8 jelentése a fenti és L kilépő csoportot jelent — reagáltatjuk, és a jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk. Kívánt esetben, szabad hidroxilcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a védett hidroxücsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek védőcsoportjait lehasítjuk. Kívánt esetben, in vivo körülmények között hidrolizálható észter-származékok előállítására a megfelelő, R1 és/vagy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket észterezzük. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatüag alkalmazható, bázissal képezett sóikká alakítjuk. A (II) és (Hl) általános képletű vegyületek reakciójában célszerűen olyan (III) általános képletű vegyületeket használunk, amelyekben L küépő csoportként halogénatomot, például klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A reakciót előnyösen a savhalogenidek és aminok reakcióinak szokásos körülményei között, például szerves amin vagy kapcsolószer, így diciklohexil-karboxiimid vagy hidroxi-benztriazol jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten, közömbös oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében hajtjuk végre. A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű cefem-vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel (például a 127 992. és 164 944. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módon) állíthatók elő. A (ül) általános képletű reagensek ismert vegyületek vagy az ismert vegyületekével analóg módon alakíthatók ki. így például az L helyén klóratomot tartalmazó (ül) általános képletű vegyületeket a megfelelő karbonsavakból állíthatjuk elő. Ezek a karbonsavak ismert anyagok vagy közismert módszerekkel (például a példákban leírt eljárásváltozatokkal) állíthatók elő. A védett (IV) általános képletű vegyületeket a cefem-vegyületek kémiájában szokásos körülmények között reagáltatjuk a védett (V) általános képletű vegyületekkel. Az acilezéshez a karbonsavat reakcióképes származéka, például a megfelelő savbromid, savldorid, savanhidrid vagy reakcióképes észter 5 formájában is felhasználhatjuk, vagy a reakciót kapcsolószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végezzük. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat az (a) eljárásváltozatnál leírtakhoz hasonlóan állíthat- 10 juk elő; az aminocsoportra adott esetben védőcsoportot vihetünk fel. Az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat ismert módszerekkel hasíthatjuk le. A védőcsoportok lehasításának módszerét úgy kell megválasztanunk, 15 hogy a reakció során a molekula egyéb részei csak minimális mértékben károsodjanak. Az egyes reakcióképes csoportokra felvihető védőcsoportok, valamint a védőcsoport-lehasítási módszerek közül példaként a következőket soroljuk 20 fel (a felsorolásban a „rövidszénláncú” megjelölés célszeren 1-4 szénatomos csoportokat jelöl). A karboxücsoport például alifás vagy aralifás alkohollal, fenollal, szilanollal vagy sztannanollal képezett észtere formájában védhető, az észterképző 25 reagens előnyösen 1 -20 szénatomot tartalmazhat. A karboxilcsoportra f elvihető védőcsoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok (így izopropil- vagy terc-butil-csoport), ha- 30 logénezett rövidszénláncú alkilcsoportok, (így 2-jód-etil-vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport), rövidszénláncú alkoxi-rövidszénláncú alkü-csoportok (így metoxi-metil-, etoxi-metü- és izobutoxi-metü-csoport), rövidszénláncú alifás acü-oxi-rövidszénláncú 35 alkil-csoportok (így acetoxi-metil-, propionil-oximetil-, butirü-oxi-metil- és pivaloil-oxi-metü-csoport), rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-rövidszénláncú alkil-csoportok (így 1-metoxi-karboniloxi-etil- és 1-etoxi-karbonil-oxi-etil-csoport), aril- 40 rövidszénláncú alkü-csoportok (így p-metoxi-benzü-, o-nitro-benzil-, p-nitro-benzil-, benzhidril- és ftalidilcsoport), tri-(rövidszénláncú alkil)-szililcsoportok (így trimetil-szilil- és terc-butil-dimetilszilil-csoport), tri-(rövidszénláncő alkil)-szilil-rö- 45 vidszénláncú alkü-csoportok (így trimetü-szilüetü-csoport) és 2-6 szénatomos alkenilcsoportok (így allil- és vinil-etü-csoport). A karboxilcsoportra felvitt védőcsoportokat például sav-, bázis-, fém- vagy enzim-katalizált hidro- 50 lízissel hasíthat j uk le. A hidroxücsoportra felvihető védőcsoportok például a következők lehetnek: rövidszénláncú alkanoilcsoportok (így acetilcsoport), rövidszénláncú alkoxi-karbonü-csoportok (így terc-butoxi-karbo- 55 nü-csoport), halogénezett rövidszénláncú alkoxikarbonü-csoportok (így 2-jód-etoxi-karbonü- és 2,2,2-triklór-etoxi-karbonü-csoport), aril-rövidszénláncú alkoxi-karbonü-csoportok (így benzüoxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, o- 60 nitro-benzil-oxi-karbonil- és p-nitro-benzil -oxikarbonü-csoport), tri-(rövidszénláncú alkil)-szilücsoportok (így trimetil-szilü- és terc-butil-dimetilszilil-csoport) és aril-rövidszénláncú alkil-csoportok (így benzilcsoport). Két, egymással szomszédos 65 szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot (példá-4
