202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202541 B ) B. táblázat folytatása j HOOC-R általános képletű karbonsavak 43 | 44 R A példa sorszáma Megjegyzé ék, hivatkozások 2-(2,3-dihidroxi-5-bróm-fenü)-vinü-75. Lásd fent, de 5-bróm-2,3-dimetoxi-benzaldehidből indulunk ki. 2,3-dihidroxi-5-bróm-fenil-77., 78. J. Chem. Soc. 123,1586(1923) 3-(hidroxi-metü)-4-hidroxi-fenü-119. 3-Metoxi-karbonil-4-hidroxi-benzoésavat (J.C.S. 4678/1956/) diglime-ben 60 °C-on 3 órán át lítium-bórhidriddel reagáltatunk. Az elegyet lehűtjük, megsavanyítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. 3 -(metoxi-karbonü)-4-hidroxi-fenil-122. J.C.S. 4678 (1956) 3-karboxi-4-hidroxi-fenü-123. 10 ekvivalens N,N -di-izopropil-O-t-butU-izokarbamid és 5-formil-szalicilsav elegyét éterben 3 napig 4 °C-on keverjük. Az elegyet szűrjük, 1N nátrium-hidroxid oldattal mossuk, bepároljuk és kromatografáljuk. Akapott 3-(terc-butoxi-karbonil)-4-terc-butoxi-benzaldehidet 2 csepp kénsavat tartalmazó vizes acetonban kálium-permanganáttal oxidáljuk. 6,7-dihidroxi-naft-2-ü-124. 2,3-Dimetoxi-6-naftoésav (J. Hét. Chem. 9,805 /1972/) és tömény hidrogén-bromid elegyét 2 órán át keverjük és forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és a terméket kiszűrjük. 2,5-difluor-3,4-dihidroxi-fenil-128-131. 1.4- Difluor-2-metoxi-benzolt (J.O.C. 46, 203/1981/) Clark módszerével (J.O.C. 51,4072 /1986/) 2.5- difluor-4-hidroxi-3-metoxi-benzaldehiddé alakítunk, a terméket oxidáljuk és a védőcsoportot lehasítjuk. A B. táblázatban a klórozást, brómozást, oxidálást és a védőcsoport lehasítását általánosságban említettük. Ezeket a műveleteket ismert módon vé- 45 gezzük. A klórozás során például a kiindulási anyag ecetsavas oldatán lassú ütemben klórgázt vezetünk át. A megfelelő mennyiségű klór bevezetése után a klórgáz fölöslegét nitrogénárammal kiűzzük, az elegyet bepároljuk, és a nyers terméket ismert módon 50 tisztítjuk. A brómozás során a kiindulási anyag ecetsavas oldatába egy mólekvivalens brómot csepegtetünk. Szükség esetén az elegyet a reakció során a kiindulási aldehid vízzel készített, 65 "C-os szuszpenziójába 30 perc alatt frissen készített ezüst-oxi- 55 dot adagolunk. A kivált ezüstöt kiszűrjük, a szűrletet megsavanyítjuk, majd megfelelő oldószerrel extraháljuk. A metoxicsoportok lehasítása során a metoxi-vegyület diklór-metánnal készített, 0 °C-os oldatához bór-tribromidot adunk. Körülbelül 2 óra 60 elteltével az elegyet jéggel óvatosan elbontjuk, és megfelelő oldószerrel extraháljuk. HL Szulfonil-kloridok (a 85-99. példában felhasznált reagensek) előállítása 65 A) 2,3-Diacetoxi-6-naftalin-szulfonil-klorid 2,62 g 2,3-dihidroxi-6-naftalin-szulfonsav-nát-riumsó (Aldrich) 5 ml ecetsav-anhidriddel készített szuszpenziójához néhány csepp tömény kénsavat adunk. Az elegyet 4 órán át 80 °C-on tartjuk, majd lehűtjük, és diklór-metánban felvesszük. A terméket éterrel csapjuk ki. 20 g (100%) 2,3-diacetoxi-6- naf talin-szulfonsavat kapunk. 973 mg nyers 2,3-diacetoxi-6-naftalin-szulfonsav 3 ml szén-tetrakloriddal készített szuszpenziójához 750 ml foszfor-pentakloridot adunk. Az elegyet 20 percig 80 °C-on tartjuk, majd léhűtjük, és óvatosan vizet adunk hozzá. A szén-tetrakloridos fázist elkülönítjük, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 160 mg (15%) 2,3-diacetoxi-6-naftalin-szulfonü-kloridot kapunk. NMR spektrum vonalai (CDCb): 2,37 (s,6H), 7,82 (s,lH), 7,87 (s,lH), 7,99 (s,lH), 8,01 (s,lH), 8,54 (széles s,lH) ppm. B) 3,4-Diacetoxi-benzol-szulfonil-klorid 3,4-Hidroxi-benzol-szulfonsavat (Beilstein EH, 23
