202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202541 B 11, 168. oldal) acetilezünk, és a kapott terméket az A) pontban leírtak szerint tisztítjuk. 0,83 g nyers 3,4-diacetoxi-benzol-szulfonsav 1,5 ml szulfolán és 1,5 ml acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten, egymást követően 75 pJ N,N-dimetil-acetamidot, 0,85 ml trietilamint és 1,1 ml foszfor-oxi-kloridot adunk. A reakcióelegyet 15 percig 70 'C-on tartjuk, majd lehűtjük, vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 50 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metánt használunk. 0,65 g (74%) fehér, szilárd 3,4-diacetoxi-benzol-szulfonü-kloridot kapunk. NMR spektrum vonalai (CDCb): 2,33 (s,6H), 7,29 (d,lH), 7,90 (s,lH), 7,95 (dd.lH) ppm. C) l,2-Diacetoxi-3-izopropil-5-benzol-szul - fonil-klorid Ezt a vegyületet az A) pontban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő l,2-dihidroxi-3-izopropil-benzolszulfonsavból kiindulva. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: l,2-Dihidroxi-3-izopropil-benzolhoz 3 ml tömény (98%-os) kénsavat adunk, és az elegyet 15 percig 80 °Ck-on tartjuk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és vizet adunk hozzá. Ezután az elegyhez pH= 5 érték eléréséig 10 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyhez etanolt adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük. Az anyalúgot bepároljuk, a nyers maradékot etanolban felvesszük, és a szilárd anyagot eltávolítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 350 ml Diaion HP20SS gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként vizet használunk. 2,73 g (78%) l,2-dihidroxi-3-izopropü-benzolszulfonsavat kapunk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dó): 1,11 (s,3H), 1,19 (s,3H), 3,82 (m,lH), 6,92 (d,lH), 6,96 (d,lH) ppm. A cím szerinti vegyület NMR spektrumának vonalai (CDCb): 1,23 (s,3H), 1,31 (s,3H), 2,31 (s,3H), 2,37 (s,3H), 7,78 (d,lH), 7,84 (d,lH)ppm. D) 1,2-Diacetoxi-3-bróm-5-benzol- szülfonilklorid 2,7 g l,2-dihidroxi-4-benzol-szulfonsav 35 ml ecetsavval készített szuszpenziójához 30 perc alatt, lassú ütemben 0,75 ml bróm 10 ml ecetsavval készített oldatát adjuk. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletből lepároljuk az ecetsavat. A maradékot 950 ml Diaion HP20SS gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk. 1,15 g l,2-dihidroxi-3-bróm-benzol-szulfonsavat kapunk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dó): 7,08 (d, 1H), 7,16 (d,lH) ppm. Ezt a vegyületet a B) pontban leírtak szerint acilezzük, majd foszfor-oxi-kloriddal kezeljük. A cím szerinti terméket kapjuk. NMR spektrum vonalai (CDCb): 2,33 (s,3H), 2,39 (s,3H), 7,90 (d,lH), 8,15 d,lH)ppm. E) 1,2-Diacetoxi-4-naftalin-szulfonil-klorid Az A) pontban leírtak szerint járunk el, de 1,2- dihidroxi-4-naftalin-szulfonsavból (J. Am. Chem. 45 Soc.48,1104/1926/) indulunk ki. NMR spektrum vonalai (DMSO-d6): 2,37 (s,3H), 2,51 (s,3H), 7,45-7,70 (m,2H), 7,88 (s,lH), 7,8-8,0 (m, 1H), 8,80-9,05 (m, 1H) ppm. F) 3-Karboxi-4,5-di-(izobutir-oxi)-benzolszulfonil-klorid 1 ml tömény kénsav és 0,5 g 2,3-dihidroxi-benzoésav elegyét 1 órán át 60 ”C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, 20 ml éterben felvesszük, 200 ml diklórmetánba öntjük, majd lehűtjük. Kristályos anyag formájában 0,31 g 3-karboxi-4,5-dihidroxi-benzolszulfonsavat kapunk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dó): 7,34 (d,lH), 7,61 (d,lH) ppm. 1 g így kapott szulfonsav 10 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához 2,4 ml trietil-amint, majd 1,5 ml izobutiril-kloridot adunk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot Diaion HP20SS gyantaoszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1 térfogat% ecetsavat tartalmazó vizes metanolt használunk. 1,2 g 3-karboxi-4,5-di-(izobutir-oxi)-benzol-szulfonsavat kapunk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dó): 1,19 (s,6H), 1,27 (s,6H), 2,90-3,15 (m,2H), 7,63 (d,lH), 8,04 (d,lH)ppm. 0,6 g, a fentiek szerint kapott szulfonsav 50 ml szén-tetrakloriddal készített szuszpenziójához 0,75 g foszfor-pentakloridot adunk, és az elegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot éterben felvesszük, az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 30 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 10 ml vizet adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékot 100 ml éter és 20 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Olajos anyag formájában 0,21 g cím szerinti terméket kapunk. NMR spektrum vonalai (CDCI3): 1,30 (s,6H), 1.38 (s,6H), 2,50-3,20 (m,2H), 8,15 (d,lH), 8,66 (d,lH)ppm. G) 3-(Metoxi-karbonil)-4,5-di-izobutiroxibenzol-szulfonil-klorid 4 ml tömény kénsav és 1 g 2,3-dihidroxi-benzoésav elegyét 1 órán át 60 °C-on tartjuk. Az elegyhez 15 ml metanolt adunk, és a kapott oldatot 3 órán át keverés és visszaf olya tás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot Diaion HP20SS gyantaoszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 térfogat% ecetsavat tartalmazó vizes metanolt használunk. 1,8 g 3-(metoxi-karbonil)-4,5- dihidroxi-benzol-szulfonsavat kapunk. NMR spektrum vonalai (DMSO-dó): 3,88 (s,3H), 7,32 (d,lH), 7,57 (d,lH) ppm. Az így kapott vegyületet az F) pontban leírtak szerint reagáltatjuk tovább, majd szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként metanol/diklór-metán elegyet használunk. A cím szerinti terméket kristályos szilárd anyagként kapjuk. NMR spektrum vonalai (CDCI3): 1,31 (s,6H), 1.38 (s,6H), 2,80-3,20 (m,2H), 3,92 (s,3H), 8,04 (d,lH), 8,50 (d,lH) ppm. H) 3-Bróm-4,5-di-izobutiroxi~benzol-szulfo - nil-kloríd 46 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
