202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202541 B-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-benzoü-amino-metil)-cef-3-em-4-karbonsav, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-ci klobutoxi-imino)-acetamido]-3-(3,4-dihidroxi-5-nitreo-benzoü-amino-metü)-cef-3-em-4-karbonsav, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-ci klobutoxi-imino)-acetamido]-3-(3-ciano-4,5-dihi droxi-benzoü-amino-metü)-cef-3-em-4-karbonsav, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-fluor-4,5-di hidroxi-benzoil-amino-metil)-cef-3-em-4-karbon sav, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-ci klopentoxi-imino)-acetamido]-3-(3-fluor-4,5-dih idroxi-benzoü-amino-metü)-cef-3-em-4-karbonsav, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-l -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(2,3-dihidroxi -5-fluor-benzoil-amino-metil)-cef-3-em-4-karbonsav, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[(2-bróm-4,5- dihidroxi-fenü)-etenil-amino-metü]-cef-3-em-4- karbonsav, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(2,3-dihidroxi -5-bróm-benzoü-amino-metü)-cef-3-em-4-karbonsav, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-ci klobutoxi-imino)-acetamido]-3-(2,3-dihidroxi-5- bróm-benzoil-amino-metil)-cef-3-em-4-karbonsav, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-ci klopentoxi-imino)-acetamido]-3-(2,3-dihidroxi-5 -bróm-benzoil-amino-metil)-cef-3-em-4-karbonsav, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-l -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[( 1,4-dibróm-2 ,3-diacetoxi-naft-6-il)-karboxamido-metil]-cef-3 -em-4-karbonsav, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(/Z/-l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[(2,3-dihidroxi-naft-6-il)-karboxamido-metil]-cef-3-em-4-karbonsav, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3,4-dihidroxi -5-izopropü-benzoil-amino-metil)-cef-3-em-4- karbonsav, és 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-ci klopentoxi-imino)-acetamido]-3-(3,4-dihidroxipiridinil-karboxamido-metü)-cef-3-em-4-karbon sav. A felsorolt vegyületeket a „cefem” nomenklatúra szerint, a J. Am. Chem. Soc. 84,3400 (1962) közleményben javasolt számozási rendszer figyelembevételével neveztük meg. Megjegyezzük, hogy a találmány szerint előállítható cefem-vegyületek esetenként különféle izomerek és tautomerek formájában képződhetnek; így például a (g) általános képletű gyűrűk piridon- és hidroxi-piridin-tautomerekként létezhetnek. Oltalmi igényünk az összes lehetséges izomer és tauto-3 mer előállítására is kiterjed. Miként már közöltük, a találmány szerint előállítható cefem-vegyületeket elsősorban a gyógyászatban használhatjuk fel. Gyógyászati célokra a cefem-vegyületeket szabad karbonsavak vagy bázissal képzett gyógyászatiig alkalmazható sók formájában használhatjuk. A sók például alkálifémsók (például nátrium- vagy káliumsók), alkáliföldfémsók (például kalcium- vagy magnéziumsók) vagy szerves aminokkal (például trietü-aminnal, morfolinnal, N-metil-piperidinnel, N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzil-aminnal vagy N,N-dibenzüetü-aminnal) képezett sók lehetnek. A találmány szerint előállítható cefem-vegyületeket, illetve azok gyógyászatiig alkalmazható sóit vagy észtereit gyógyászati készítmények formájában használjuk fel emlősök — köztük emberek — megbetegedéseinek, elsősorban fertőzéseinek kezelésére. Agyógyászati készítmének például orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porkészítmények, kúpok vagy injektálható steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. Ezeket a készítményeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel, hagyományos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával állítjuk elő. A találmány szerint előállított cefem-vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények adott esetben további gyógyhatású anyagokat (így például más ß-laktämokatvagyaminoglükozidokat), ß-laktamáz-inhibitorokat (így klavulánsavat), vesetubulus-blokkoló anyagokat (így probenicidet) és metabolizáló enzim-inhibitorokat (például peptidáz-inhibitorokat, így Z-2-acilamino-3-szubsztituált propenoátokat) is tartalmazhatnak, vagy ilyen hatóanyagokkal együtt adagolhatok. A találmány szerint előnyösen 1-50 tömeg% cefem-vegyületet tartalmazó, intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután adagolható kompozíciókat (például steril injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat), vagy orálisan adagolható dózisegységeket, például 100 mg — lg cefem-vegyületet tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat állítunk elő. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítményeket rendszerint az ismert és a klinikai gyakorlatban már alkalmazott cefem-tartalmú gyógyszerkészítményekhez (például cefalotinhez, cefoxitinhez, cefradinhoz és ceftazidimhoz) hasonlóan használjuk fel emberek bakteriális fertőzéseinek kezelésére. A napi dózis meghatározásához természetesen figyelembe kell vennünk a találmány szerint előállított hatóanyag és az ismert cefem-vegyület aktivitása közötti különbséget. A találmány szerint előállítható hatóanyagokat intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolás esetén rendszerint 0,05-30 g-os, előnyösen 0,1-10 g-os napi dózisban, napi 1-4, célszerűen napi 1-2 részletre elosztva adjuk be. Intramuszkuláris, intravénás és szubkután kezeléshez bólusz-injekciót is használhatunk. Intravénás kezelés esetén a szükséges hatóanyag-mennyiséget infúzió formájában is beadhatjuk. Orális kezeléskor a hatóanyag szüksé4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
