202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202541B A találmány tárgya eljárás amidocsoportot tartalmazó cef-3-em-szánnazékok, és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antibiotikumok, és a gyógyászatban az antibiotikumokkal kezelhető megbetegedések, például emlősök (köztük emberek) bakteriális fertőzéseinek kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerint előállított vegyületek a gyógyászattól eltérő célokra is felhasználhatók, így például az iparban az antibiotikumok hagyományos alkalmazási területein (fertőtlenítésre, élelmiszerek konzerválására stb.) hasznosíthatók. A találmány szerint előállított vegyületek elsődleges felhasználási területe a gyógyászat, ezek a vegyületek ugyanis igen kedvező antibakteriális hatásspektrummal és hatástartammal rendelkeznek. Az utóbbi 25 évben igen széles körben foglalkoztak új cefem-származékok kutatásával és vizsgálatával, és ebben a témakörben többezer szabadalom és tudományos közlemény jelent meg. A kereskedelmi forgalomban kapható cefem-származékok jellemző kedvezőtlen tulajdonsága, hogy a Pseudomonas-törzsekkel szemben hatástalanok. A találmány szerinti eljárással előállítható, a 3-as helyzetben újtípusú szubsztituenseket hordozó cef-3-emszármazékok jó antibakteriális hatással rendelkeznek, és Pseudomonas-törzsekkel szemben is hatásosak. A 2 089 339. és 1 148 282. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás a 3-as helyzetben -CH2R2 általános képletű szubsztituenst tartalmazó cefem-származékokat ismertet—a képletben R2 adott esetben szubsztituált aril-, acü-amino-, aromás heterociklusos, triazolü- vagy tetrazolil-csoportot jelent. A 4 279 818. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 3-as helyzetben aciloxi-metü-, hidroxi-metil-, formil- vagy heterociklusos-tio metilszubsztituenst hordozó cefem-származékok előállításáról számol be. Az idézett közleményekben említett acil-szubsztituensek különféle csoportok lehetnek, azonban egyikük sem tartalmaz olyan speciális gyűrűs csoportot, ahol a gyűrűhöz egymáshoz viszonyítva orto-helyzetben két hidroxücsoport vagy hasonló szubsztituens kapcsolódik. kA találmány szerint az (I) általános képletű cef- 3-em-vegyületeket és azok bázissal képezett, gyógyászatiig alkalmazható sóit állítjuk elő — a képletben Z tienücsoportot vagy (a) általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R8 1-4 szénatomos alkilcsoportot, halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoportot, karboxi-(l-4 szénatomos alkil)csoportot vagy karboxi-(3-6 szénatomos cikloalkil)-csoportot képvisel, és X (b) vagy (c) általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletekben R4 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkücsoportot, amino-1-4 szénatomos alkil-csoportot vagy ciano-1 -4 szénatomos alkil-csoportot jelent, Y -CO- vagy -SO2- csoportot jelent, és Q (d), (e), (f), (g) vagy (h) általános képletű csoportot képvisel, amelyekben R és R2 egymástól függetlenül hidroxücsoportot vagy in vivo körülmények között hidrolizálható 1 észtercsoportot, előnyösen (1-6 szénatomos alkil)karbonil-oxi-csoportot jelent, továbbá R1 és R2 egyike 1-4 szénatomos alkil-szulfonamido-, ciano-1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonüoxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportot is jelenthet, Rá hidrogénatomot vagy hidroxücsoportot jelent, 5 R8 hidroxücsoportot vagy fenü-(l-4 szénatomos |lkoxi)-csoportot jelent, R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, A vegyértékkötést, -CO- csoportot, 2-4 szénatomos alkenüéncsoportot vagy adott esetben egy amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonü-amino-szubsztituenst hordozó 1 -4 szénatomos alküéncsoportot jelent, és n értéke 1,2 vagy 3, és a (d) általános képletű csoportban a benzolgyűrűhöz adott esetben egy további halogén-, nitro, hidroxil-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, karboxüvagy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-szubsztituens kapcsolódik, vagy a (d) általános képletű csoportban a benzolgyűrűhöz adott esetben két további halogén-, hidroxil- és/vagy nitro-szubsztituens kapcsolódik, az (e) általános képletű csoportban a naftilgyűrűhöz adott esetben két további halogénszubsztituens kapcsolódik, és a (h) általános képlet csoportban a piridingyűrűhöz adott esetben egy további halogén- vagy hidroxü-szubsztituens kapcsolódik. A leírásban és az igénypontsorozatban az „(I) általános képletű vegyületek” megjelölésen azok izomerjeit és tautomerjeit is értjük. Az R1 és R2 csoportok meghatározásánál közölt „in vivo körülmények között hidrolizálható észtercsoport” megjelölésen azokat a gyógyászatiig alkalmazható észtercsoportokat értjük, amelyek az emberi vagy állati szervezetben hidrolízis révén hidroxilcsoporttá alakulnak. Ezeket az észtereket úgy azonosíthatjuk, hogy kísérleti állatoknak például intravénás úton beadjuk az észter-típusú hatóanyagot, majd vizsgáljuk a kísérleti állat testnedveit. Az in vivo körülmények között hidrolizálható észtercsoportok például a következők lehetnek: 1 -6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportok, így acetoxi-, propionü-oxi-, pivaloil-oxi-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonü-oxi-csoportok, így etoxi-karbonüoxi-csoport, fenil-acetoxi-csoport és talidilcsoport. R1 és R2 előnyösen azonos csoportokat jelenthet, így például mindkettő hidroxücsoport vagy mindkettő in vivo körülmények között hidrolizálható észtercsoport, például acetoxi- vagy pivaloil-oxicsoport lehet. A találmány szerint előállítható vegyületek közül példaként a következőket soroljuk fel: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-etoxi-imino)acetamido]-3-(3-bróm-4,5-dihidroxi-benzoil-ami no-metil)-cef-3 -em-4-karbonsav, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-bróm-4,5-di hidroxi-benzoil-amino-metil)-cef-3-em-4-karbon sav, 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-l 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
