202540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202540B lítve/. (3) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3 -(3-a mino-2-metiJ-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karb oxilát (szín-izomer) /a továbbiakban C-vegyületként említve/. A kísérleti eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: 9 Vizsgált MIC (p-g/ml) törzs Vizsgált vegyület A B B Proteus vulgaris 49 0,20 0,20 0,10 Gyógyászati alkalmazásra a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját hagyományos gyógyászati készítményként alkalmazzuk, mely hatóanyagként valamely fenti vegyületet tartalmaz gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyagokkal, például szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony töltőanyagokkal együtt, melyek orális, parenterális és externális adagolásra alkalmasak. A gyógyászati készítmények álhatnak szilárd alakban, például tablettaként, granulátumként, porként, kapszulaként, vagy folyékony formában, például oldatként, szuszpenzióként, szirupként, emulzióként, limonádéként és hasonlókként. Szükség esetén a fenti készítményekhez további adalékanyagok, stabilizálószerek, nedvesítőszerek vagy más, általánosan alkalmazott kiegészítő anyagok, például laktóz, citromsav, borkősav, sztearinsav, magnézium-sztearát, terra alba, szacharóz, kukoricakeményítő, talkum, zselatin, agar, pektin, földimogyoró-olaj, olívaolaj, kakakóvaj, etilén-glikol és hasonlók adagolhatok. Az (I) általános képletű vegyületek dózisa a kezelendő személy korától és állapotától, a fertőzés természetétől és az adagolandó (I) általános képletű vegyülettől függően változhat, általában 1 és 4000 mg közötti, vagy még e feletti dózist adagolunk naponta. Az átlagos egyszeri dózis célszerűen 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg vagy 2000 mg. íléy módon adagolva az (I) általános képletű vegyületet, azok alkalmasak patogén mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésére. Az alábbi kiindulási példákban és példákban a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük. 1. kiindulási példa 38,86 ml ecetsavanhidrid és 15,54 ml hangyasav elegyét 45 °C hőmérsékleten, 45 percig keverjük. Az elegyhez jéggel történő hűtés közben 10 g 5-amino- 1-metü-pirazolt adunk, és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük. A kapott elegyet víz és etil-acetát elegyébe öntjük, és a kapott oldat pH-értékét kálium-karbonáttal 8-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist hatszor etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk; ily módon 12,88 g 5-formamido-l-metil-pirazolt kapunk. Op.: 71-73 *C IR-spektrum (nujol): 3300, 3200, 1705, 1590 cm'1. NMR-spektrum (CDCI3, delta): 3,69 és 3,74 (3H, s), 6,04 és 6,23 (1H, d, J-3Hz), 7,34 (1H, s), 8,21 (1H, s). 2. kiindulási példa Az alábbiakban felsorolt vegyületeket az 1. kiindulási példában megadottak szerint állítjuk elő: (1) 4-formamido-l-metü-pirazol. Op.: 44-45 “C. IR-spektrum (nujol): 3250,1665,1585 cm"1. NMR-spektrum (CDCI3, delta): 3,83 (3H, s), 7,33 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,17 (1H, s). (2) 5-formamido-1,4-dimetil-pirazol. IR-spektrum (nujol): 3200,1665,1585 cm’1. NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,90 és 1,98 (3H, s). 3,64 és 3,72 (3H, s), 7,29 és 7,31 (1H, s), 8,10 (1H, széles s), 8,33 és 9,03 (1H, s). 3. Kiindulási példa 15 g benzhidriI-7ß-terc-butoxi-karbonü-amino-3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát és 4,37 g nátrium-jodid 15 ml acetonnal készített elegyéhez szobahőmérsékleten 15 g 5-formamido- 1-metil-pirazolt adunk. 40 percen át az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd víz és etü-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, majd nátrium-kloridos mosást végzünk, végül vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 20,95 g benzhidril-7ß-terc- butoxi-karbonil-amino-3-(3-formamido-2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4- karboxilát-jodidot kapunk. IR-spektrum (nujol): 1780,1710,1580 cm'1. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 1,40 (9H, s), 3.41 (2H, széles s), 3,65 (3H, s), 5,12 (lHd, J-5Hz), 5,36 (2H, széles s), 5,57 (1H, dd. J-8Hz és 5Hz), 6,88 (1H, s), 6,89 (1H, m), 7,10-7,48 (10H, m), 7,83 (1H, d, J-8Hz), 8,24 (1H, d, J-3Hz), 8,45 (1H, s). 4. kiindulási példa Az alábbi vegyületeket állítjuk elő a 3. kiindulási példában leírtakhoz hasonlóan eljárva: (1) benzhidril-7 ß-terc-butoxi-karbonü-amino- 3-(4-formamido-2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-jodid. IR-spektrum (nujol): 1785,1720,1605 cm' . NMR-spektrum (DMSO-dő, delta): 1,39 (9H, s), 3.42 (2H, széles s), 3,77 (3H, s), 5,11 (1H, d, J-5Hz), 5,41 (2H, széles s), 5,60 (1H, dd, J-8Hz és 5Hz), 6,89 (1H, s), 7,18-7,52 (10H, m), 7,96 (1H, d, J-8Hz), 8,25 (1H, s), 8,51 (1H, s), 8,57 (1H, s). (2) benzhidril-7ß-terc-butoxi-karbonü-amino- 3-(3-formamido-2,4-dimetü-l-pirazólió)-metil-3 -cefem-4-karboxilát-jodid. IR-spektrum (nujol): 3300,1780,1705 cm'1. NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,42 (9H, s), 1,98 (3H, s), 3,45 (2H, széles s), 3,63 (3H, s), 5,19 (1H, d, J-5Hz), 5,40 (2H, széles s), 5,61 (1H, dd, J=5Hz és 8Hz), 6,95 (1H, s), 7,21-7,58 (10H, m), 8,00 (1H, d, J-8Hz), 8,21 (1H, s), 8,43 (1H, s). 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
