202540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202540B 5. kiindulási példa benzhidril-7 ß-terc- butoxi-karbonil-amino-3 - (3-formamido-2-metil-l-pirazólió)-metü-3-cefe m-4-karboxilát-jodid és 20 ml anizol 40 ml metüénkloriddal készített oldatához jéggel történő hűtés közben 40 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml diizopropil-éter és 300 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztva 16,20 g benzhidril-7 ß-terc-butoxi-karbonü-amino-3-(3-formamido-2-metü-l-pirazólió)metü-3-cefem-4-karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)sót kapunk. IR-spektrum (nujol): 3350,1770,1660 cm'1. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,45 (2H, s), 3,87 (3H, s), 5,18 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,95 (1H, d, J-3Hz), 8,33 (1H, d, J-3Hz), 8,47 (1H, s). 6. kiindulási példa Az alábbi vegyületeket az 5. kiindulási példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő: (1) 7 ß-amino-3-(4-formamido-2-metü-l -pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)-só. IR-spektrum (nujol): 3400, 1780, 1660, 1605 cm"1. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,51 (2H, széles s), 4,06 (3H, s), 5,23 (2H, s), 5,55 (2H, széles s), 8,30 (lH,s), 8,61 (1H, s), 8,67 (lH,s). (2) 7ß-amino-3-(3-formamido-2,4-dimetil-lpirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)-só. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 2,01 (3H, s), 3.48 (2H, széles s), 3,83 (3H, s), 5,24 (2H, s), 5,50 (2H, széles s), 8,26 (1H, s), 8,41 (1H, s). 7. kiindulási példa 0. 353 ml tömény sósavat adunk 0,565 g 7ß-amino-3-(3-formamido-2-metü-l-pirazólió)-metü-3 -cefem-4-karboxüát-di-(trifluor-ecetsav)-só 3 ml tetrahidrofurán és 3 ml metanol elegyéhez szobahőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd 100 ml etü-acetáthoz csepegtetjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztva 292 mg 7ß-amino-3-(3-amino-2-metil-lpirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát-trihidrokloridot kapunk. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,31 és 3,56 (2H, ABq, J-l 8Hz), 3,67 (3H, s), 5,20 (2H, széles s), 5,29 (2H, széles s), 5,87 (1H, d, J»3Hz), 8,12 (1H, d, J-3Hz). 8. kiindulási példa A 7. kiindulási példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, 7ß-amino-3-(3-amino-2-metü-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát-trihidroklorid ot állítunk elő. IR-spektrum (nujol): 3350,1780,1640 cm'1. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 1,97 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3,74 (3H, s), 5,27 (4H, s), 8,00 (1H, s). 1. példa 4,0 g 7ß-amino-3-(4-formamido-2-metU-l-pirazóIió)-metü-3-cefem-4-karboxilát-di-(trifluorecetsav)-só és 9,29 g N-(trimetU-szilil)-acetamid 11 60 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához 2,07 metil-szulfonü-(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- ü)-2-karboxi-metoxi-imino-acetátot adunk jéggel történő hűtés közben. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott elegyet diizopropU-éterhez csepegtetjük. Az így kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízben oldjuk, majd oszlop-kromatográfiának vetjük alá Diaion HP-20 makropórusos, nem-ionos, adszorpciós gyantán (gyártó: Mitsubishi Chemical Industries). A kapott terméket 10%-os izopropü-alkohol-oldattal eluáljuk, majd liofilizálás után 0,714 g 7 ß-[2-(5-amino-1.2.4- tiadiazol-3-ü)-2-karboxi-metoxi-imino-ace tamido]-3-(4-formamido-2-metü-1 -pirazólió)-me tü-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3300, 1765, 1665, 1605 cm'1. NMR-spektrum (D2O, delta): 3,18 és 3,51 (2H, ABq, J-18HZ), 4,09 (3H, s), 4,63 (2H. s), 5,22 és 5,46 (2H, ABq, J-15Hz), 5,23 (1H, d, J-5Hz), 5,86 (1H, d. J-5Hz), 8,25 (1H, s). 8,36 (1H, s), 8,43 (1H. s). 2. példa (1) Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-formamido- 2-metil-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) állítunk elő. IR-spektrum (nujol): 3300, 1760, 1660, 1580 cm'1. NMR-spektrum (D2O, delta): 3,13 és 3,44 (2H, ABq, J-18HZ), 3,91 (3H. s), 4,67 (2H, s), 5,21 (1H, d. J-5Hz), 5,22 és 5,43 (2H, ABq, J-15Hz), 5,85 (1H, d, J-5Hz), 6,82 és 6,92 (1H, d, J-3Hz), 8,15 (1H, d, J«3Hz), 8,40 (1H, s). Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva: (2) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-karboxi-metoxi-imino-acctamido]-3-(4-formamido-2.4- dimetil-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxi látót (szín izomer) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3300, 1765, 1660, 1600 cm'1. NMR-spektrum (D2O, delta): 2,03 (3H, s), 3,17 és 3,48 (2H, ABq, J-18Hz), 3,83 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,18 és 5,43 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,18 és 5,43 (2H, ABq, J-15Hz), 5,24 (1H, d, J-5Hz), 5,87 (1H. d, J-5Hz), 8,05 (1H, s), 8,36 (1H, s). 3. példa 6,96 g 7ß-amino-3-(3-amino-2-metü-l-piraz0- lió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-trihidroklorid és 21,8 g N-(trimetil-szüü)-acetamid 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 4,86 g metán-szulfonü-(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karbox i-metoxi-imino-acetátot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 11 dietü-éterbe öntjük, és a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk. A csapadékot vízben oldjuk, az oldat pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 2 értékre állítjuk. Ezután az oldatot oszlop-kromatográfiának vetjük alá Diaion HP-20 makropórusos, nem-ionos, adszorpciós gyantán. A kívánt terméket 5%-os izopropil-alkohol-oldattal eluáljuk, majd liofilizálás után 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
