202540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
J 7 HU 202540B 8 reakcióvázlatokban R3, R4, R5 és Y jelentése az előzőekben megadott, R^ védett aminocsoport, R7 védett karboxilcsoport, 5 X° valamely anion, és Ra védett aminocsoport. Az R6 védett aminocsoportban szerelő védőcsoport célszerűen valamely előzőekben említett csoport lehet, előnyösen szubsztituált vagy szubsztitu- 10 álatlan aril-(rövidszénláncú)-alkilidén-csoport, például benzilidén-, hidroxi-benzilidén-csoport, stb., rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil, terc-pentiloxi-karbonil-, hexiloxi-karbonil-cso- 15 port, stb* Az R7 csoportként megadott védett karboxilcsoport valamely előzőekben említett csoport lehet, előnyösen aril-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoport, mely adott esetben szubsztituált lehet, mint 20 például a benzhidriloxi-karbonil-csoport, stb. Megfelelő anion például a formiét, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, klorid, bromid, jodid, szulfát, foszfát vagy hasonlók. 25 A (II) általános képletű vegyületek előállítására bemutatott A- és B-reakcióvázlatot az alábbiakban részletesen is ismertetjük. A-l eljárás 30 A (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk. A reakciót hasonló módon végezhetjük, mint azt a 3. eljárásnál 35 leírtuk, és így mind az alkalmazó reagenseket, mind a reakciókörülményeket, például oldószert, reakció-hőmérsékletet, stb. a 3. eljárásban leírtak szerint választjuk meg. Az X° anion például valamely Y ldlépő csoport- 40 ból származtatható anion, mely a fentiből bármely hagyományos módszerrel származtatható. A-2 eljárás A (II) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy 45 állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasítjuk az R6 csoporton szereplő amino-védő-csoportot, illetve az R7 csoport helyén álló karboxi-védőcsoportot. A reakciót hagyományos módszerekkel, például 50 hidrolízissel vagy hasonlókkal végezzük. A hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy sav — ideértve a Lewis-savakat is — jelenlétéáben végezzük. Alkalmas bázisok a szervetlen bázisok és szerves bázisok, például egy alkálifém, például nát- 55 rium, kálium, stb., hidroxidok vagy karbonátok vagy hidrogén-karbonátok, melyek az előző fémekből származtathatók, trialkü-aminok, például trimetüamin, trietil-amin, stb., pikolin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, 60 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én, vagy hasonlók. Megfelelő savak a szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluorecetsav, stb., szervetlen savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, stb. A lehasításhoz alkalmaz- 65 ható Lewis-sav például egy trihalogén-ecetsav, például triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, stb. vagy hasonlók, és a lehasítást előnyösen valamely kationmegkötőszer, például anizol, fenol stb. jelenlétében végezzük. A reakciót általában oldószerben, például vízben, alkoholban, például metanolban, ctanolban, stb., metilén-kloridban, tetrahidro-furánban, ezek elegyében, vagy bármely olyan más oldószerben végezzük, mely a reakciót nem befolyásolja károsan. Valamely folyékony bázis vagy sav ugyancsak alkalmazható oldószerként. A reakció hőmérséklete nem kritikus, és a reakciót általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten végezzük. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi, az eljárásnak az a foganatosítási módja, melynek során az R4 védett aminocsoportot aminocsoporttá alakítjuk a reakció során. B. eljárás A (Eb) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ha) általános képletű vegyületről lehasítjuk az R a csoportban levő amino-védőcsoportot. A reakciót az előzőekben az A-2 eljárásnál leírtak szerint végezhetjük, ezért a reagensek és reakciókörülmények, például oldószer, reakcióhőmérséklet megválasztásánál az A-2 eljárásnál leírtakat vehetjük figyelembe. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe (artozik az a foganatosítási mód, melynek során azR védett hidroxi-(rövidszénláncú)-alkü-csoportot hidroxi(rövidszénláncú)-alkil-csoporttá alakítjuk a reakciósorán. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik új vegyületek, és kimagasló mikróbaellenes aktivitással rendelkeznek; így a legkülönbözőbb patogén mikroorganizmusok, mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív mikroorganizmusok növekedését gátolják, ezért mikróbaellenes szerekként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek hatásának bemutatására néhány ilyen jellegű vegyület MIC (minimális gátló koncentráció) értékeit adjuk meg: VIZSGÁLATI MÓDSZER: Az in vitro baktériumellenes hatást kétszeres agar-lemezes hígításos módszerrel határoztuk meg. A vizsgált törzsek Trypticase-szója táptalajon tenyésztett, egy éjszakás tenyészetéről (10° élő sejt/ml) egy kacsnyit szív-infúziós agarra (HI-agar) oltottunk, mely a vizsgált vegyület növekvő koncentrációját tartalmazta, és a minimális gátló koncentrációt (MIC) jig/ml-ben fejeztük ki, 20 órás, 37 °C hőmérsékleten történő inkubálás után. VIZSGÁLT VEGYÜLETEK: (1) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-amino-2-me til-1 -pirazólió)-metil -3 -cefem -4 -karboxilát (színizomer) /a továbbiakban A-vegyületként említve/. (2) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-formamido-2-metü-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer) /a továbbiakban B-vegyületként em-5
