202540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202540B oxalil-ldorid, rövídszénláncú alkil-halogén-formiát, stb., trifenil-foszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazólium-só, 2-etU-5-(m-szulfofenü)-izoxazóliumhidroxid belső só, l-(p-klór-benzol-szulfonü-oxi)-6- klór-lH-beazotriazol, úgynevezett Vilsmeier-reagens (melyet N,N-dimetil-formamid és tionil-klorid, foszgén, triklór-metil-klór-formiát, foszforoxiklorid, stb. reakciójával állítunk elő) jelenlétében végezzük. Ugyancsak végezhetjük a reakciót egy szervetlen vagy szerves bázis, például egy alkálifém-hidrogénkarbonát, tri(rövidszénláncú)-alkil-amin, piridin, N-(rövidszénláncú)alkil-morfolin, N,N-di(rövidszénláncú)alkil-benzü-amin, stb. jelenlétében is. A reakció hőmérséklete nem kritikus tényező, és azt általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben egyaránt végezhetjük. 2. eljárás Az (Ib) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (la) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasítjuk a karboxü-védőcsoportot. Ezt a reakciót hagyományos módszerekkel, például hidrolízissel, redukcióval vagy hasonlókkal végezzük. A hidrolízist előnyösen valamely bázis vagy sav — ideértve a Lewis-savakat is — jelenlétében végezzük. Megfelelő bázisok például a szervetlen bázisok vagy szerves bázisok, például egy alkálifém, például nátrium, kálium, stb., egy alkáli-föidfém, például magnézium, kalcium, stb., ezek hidroxidja vagy karbonátja vagy hidrogén-karbonátja, trialkilaminok, például trimetü-amin, trietil-amin, stb., pikolin, l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7- én, vagy hasonlók. Alkalmas savak a szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluorecetsav, stb., a szervetlen savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav, hidrogén-ldorid, stb. Amennyiben a lehasításnál Lewis-savat, például trihalogén-ecetsavat, például triklór-ecetsavat, trifluor-ecetsavat, stb., vagy hasonlót alkalmazunk, a reakciót előnyösen valamely kationmegkölő szer, például anizol, fenol, stb. jelenlétében végezzük. A reakciót általában oldószerben, például vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban, stb., metilén-kloridban, tetrahidro-furánban, vagy ezek bármelyikével alkotott elegyükben, vagy bármely más, olyan oldószerben végezhetjük, mely a reakciót nem befolyásolja károsan. Valamely folyékony bázis vagy sav ugyancsak alkalmazható oldószerként. A reakció hőmérséklete nem kritikus tényező, és azt szobahőmérsékleten, hűtés közben és melegítés közben egyaránt végezhetjük. A lehasítási reakcióban alkalmazható redukció általában kémiai vagy katalitikus redukció. A kémiai redukció során alkalmazható megf elelő redukálószerek általában valamely fém, például ón, cink, vas, stb., vagy fém-vegyület, például króm-klorid, króm-acetát, stb., és egy szerves vagy szervetlen sav, például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-5 bromid, stb. kombinációi. A katalitikus redukcióban bármely hagyományos katalizátor alkalmazható, például valamely platina-katalizátor, például platinalemez, platinaszivacs, szénre felvitt platina, kolloidális platina, platina-oxid, platinahuzal, stb., palládium-katalizátor, például palládiumszivacs, palládium-szén, palládium-oxid, feketepalládium, kolloidális palládium, bárium-szulfátra felvitt palládium, báriumkarbonátra felvitt palládium, stb., nikkel-katalizátor, például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raneynikkel, stb., kobalt-katalizátor, például redukált kobalt, Raney-kobalt, stb., vas-katalizátor, például redukált vas, Raney-vas, stb., réz-katalizátor, például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz, stb., és ezekhez hasonlók. A redukciót általában valamely hagyományos oldószerben végezzük, mely a reakciót nem befolyásolja károsan. Ilyen oldószer a víz, metanol, etanol, propanol, N,n-dimetil-formamid vagy ezek elegye. Amennyiben a kémiai redukció során alkalmazott savak folyékonyak, ezek ugyancsak alkalmazhatók oldószerként. A katalitikus redukciónál alkalmas oldószer bármely fent említett oldószer lehet, ezenkívül alkalmazható például dietü-éter, dioxán, tetrahidro-furán, stb., vagy ezek elegyei is. A reakció hőmérséklete nem kritikus tényező, és azt hűtés közben, szobahőmérsékleten és melegítéssel egyaránt végezhetjük. 3. eljárás Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VH) általános képletű vegyületet vagy sóját (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk. Az (V) és (VH) általános képletű vegyületek megfelelő sóiként ugyanazok említhetők, melyeket az (I) általános képletű vegyületeknél már megadtunk. A reakciót oldószerben, például vízben, foszfátpufferban, acetonban, kloroformban, acetonitrilben, nitrobenzolban, metilén-kloridban, etilén-kloridban, formamidban, N,N-dimetil-formamidban, metanolban, etanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezhetjük, melyek nem befolyásolják károsan a reakciót. Előnyösen erősen poláros oldószereket alkalmazunk. A fenti oldószerek közül a hidrofil oldószerek vízzel alkotott elegyeikként is alkalmazhatók. Amennyiben az (V) általános képletű vegyület folyékony, az oldószerként is alkalmazható A reakciót előnyösen valamely bázis, például szervetlen bázis, például alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, szerves bázis, például trialkil-amin és hasonló jelenlétében végezhet j ük. A reakció hőmérséklete nem kritikus tényező, és azt általában szobahőmérsékleten, melegítés közben vagy forralás közben végezzük. A reakciót előnyösen valamely alkálifém-halogenid, például nátrium-jodid, kálium-jodid, stb., alkálifém-tiocianát, például nátrium-tiocianát, káliumtiocianát, stb. vagy hasonlók jelenlétében végezzük. A (II) általános képletű kiindulási anyagok újak, és az A- és B-reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
