202540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202540B 3 4 propioniloxicsoport stb., vagy hasonlók. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyásza tilag elfogadható sói a szokásos, nem-toxikus sók, melyek magukban foglalják a fémsókat, például alkálifém-, például nátrium-, kálium-sókat, stb., és az alkáli-földfémsókat, például kalcium-, magnéziumsót, stb., valamely ammónium-sót, valamely szerves bázissal alkotott sót, például trimetil-amin, trietilamin, piridin, pikolin, diciklohexil-amin, N,N’-dibenzil-etilén-diamin-sót, stb., valamely szerves savval alkotott sót, például formiátot, acetátot, trifluor-acetátot, maleátot, tartarátot, metán-szulfonátot, benzol-szulfonátot, toluol-szulfonátot stb., valamely szervetlen savval alkotott sót, például hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot, foszfátot, stb., valamely aminosawal alkotott sót, például argininsót, aszparaginsavsót, glutaminsavsót, stb., és hasonlókat. Az alábbiakban az (I) általános képletű vegyületek néhány előnyös csoportját soroljuk fel: Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R* aminocsoport, Rz karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, különösen előnyösen karboxil-metil-, vagy 1-karboxi-1-metil-etü-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport, R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebben metilcsoport vagy hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, legelőnyösebben hidroxi-etü-csoport, R amino-, 1-4 szénatomos alkanoü-aminovagy ureidocsoport, és R5 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-, legelőnyösebben metilcsoport. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban részletesebben is ismertetjük: 1 1. eljárás Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy aminocsoportján kialakított reakcióképes származékát vagy sóját (ül) általános képletű vegyülettel vagy karboxilcsoporton kialakított reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk. A (II) általános képletű vegyület aminocsoportján kialakított reakcióképes származéka például egy megfelelő, Schiff-bázis típusú imino-vegyület, vagy a megfelelő tautomer enamin-származék, melyet a (II) általános képletű vegyületnek valamely karbonil-vegyülettel, például aldehiddel, ketonnal vagy hasonlóval történő reakciójával állíthatunk elő; valamely szilü-származék, mely a (II) általános képletű vegyület és egy szilil-vegyület, például bisz(trimetü-szilil)-acetamid, mono-(trimetü-szilü)-acetamid, például N-(trimetil-szilÜ)-acetamid, bisz(trimetü-szilil)-karbamid vagy hasonló reakciójával állítható elő, vagy a (II) általános képletű vegyület és foszfor-trildorid vagy foszgén reakciójával előállított származék. A (II) általános képletű vegyületek megfelelő sóiként és reakcióképes származékaiként ugyanazokat említjük, melyeket az (I) általános képletű vegyüle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 teknél megadtunk. A (Ili) általános képletű vegyületek karboxücsoportján kialakított reakcióképes származékai például a savhalogenidek, savanhidridek, aktivált amidok, aktivált észterek és hasonlók. Ilyen, megfelelő reakcióképes származékok például a savkloridok, valamely savazid, vegyes savanhidrid, például szubsztituált foszforsavval, például dialkü-foszforsawal, fenü-foszforsawal, difenil-foszforsawal, dibenzil-foszforsawal, halogénezett foszforsavval stb., dialkü-foszforossawal, kénessavval, tiokénsawal, kénsavval, valamely szulfonsawal, például metán-szulfonsawal, stb., alifás karbonsavval, például ecetsavval, propionsawal, vajsavval, izopentán-karbonsawal, 2-etU-vajsawal, triklór-ecetsavval, stb., vagy aromás karbonsavval, például benzoesawal, stb. alkotott vegyes anhidrid, valamely szimmetrikus savanhidrid, egy aktivált amid, például imidazollal, 4-szubsztituált imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tctrazollal alkotott, aktivált amid, vagy aktivált észter, például ciano-metü-észter, metoxi-metü-észter, dimetü-imino-metü[(CH3)2N-CH-]-észter, vinil-észter, propargüészter, p-nitro-fenü-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezü-fenü-észter, fenil-azo-fenü-észter, fenü-tioészter, p-nitro-fenü-tio-észter, p-krezil-tio-észter, karboxi-metü-tio-észter, piranü-észter, piridü-észter, piperidil-észter, 8-kinolü-tio-észter, stb., vagy valamely N-hidroxi-vegyülettel, például N,N-dimetü-hidroxil-aminnal, l-hidroxi-2-(lH)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-lH-benzotriazollal stb. alkotott észter és hasonlók. Ezeket a reakcióképes származékokat mindenkor a (ül) általános képletű, alkalmazni kívánt vegyület természetétől függően választjuk meg. A (ül) általános képletű vegyületek sóiként és reakcióképes származékaiként ugyanazokat említhetjük, melyeket az (I) általános képletű vegyületeknél megadtunk. A reakciót általában hagyományos oldószerben, például vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban, stb., acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, metilén-kloridban, etüén-kloridban, tetrahidro-furánban, etil-acetátban, N,ndimetil-formamidban, piridinben vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezhetjük, mely nem befolyásolja a reakciót. Ezek a hagyományos oldószerek vízzel alkotott elegyeikként is alkalmazhatók. A reakcióban, amennyiben a (III) általános képletű vegyületet szabad savként vagy sójaként alkalmazzuk, a reakciót előnyösen valamely hagyományos kondenzálószer, például N,N’-diciklohexükarbodiimid, N-ciklohexü-N’-morfolino-etü-karbodiimid, N-ciklohexü-N’-(4-dietü-amino-ciklohexil)-karbodiimid, N,N’-dietil-karbodiimid, N,N’diizopropil-karbodiimid, N-etü-N’-(3-dimetüamino-propil)-karbodiimid, N,N’karbonü-bisz(2- metü-imidazol), pentametüén-ketén-N-ciklohexüimin, difenü-ketén-N-ciklohexil-imin, etoxi-acetilén, 1-alkoxi-l-klór-etUén-, trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszforoxi-klorid (foszforü-klorid), foszfor-triklorid, tionil-klorid, 3
