202539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
HU 202539B /etü-amino/)-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat tartalmaz. (B) módszer: 520 mg (0,9 mmól) 7-amino-3-(dimetü-szulfonio-metü)-cef-3-em-4-karbonsav-di(trifluor-meti 1-szulfonát) 10 ml 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten, gyors ütemben 0,67 ml (5,4 mmól)N-benzilidén-etü-amint adunk. Néhány perc elteltével átlátszó sárga oldat képződik. 1 óra elteltével az elegyet nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás úton elemezzük. Az elemzés szerint az elegy fő termékként 7-amino-3-(N-/etü-amino/-metil)-cef-3-em- 4-karbonsavat tartalmaz. 3. példa (A) módszer: 3 mmól 7-amino-3-(acetoxi-metil)-cef-3-em-4- karbonsav és 15 mmól N-benzilidén-etü-amin 8 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához szobahőmérséklekten, argon atmoszférában, keverés közben, 10 perc alatt 15 mmól trimetü-szilil-trifluor-metán-szulfonátot adunk. Enyhén exoterm reakció indul be. Az elegy hőmérsékletét 25-30 "C-on tartjuk. További 2 óra elteltével, amikor az elegy nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás elemzésének adatai szerint a reakció lezajlott, az elegyet 0 "C-ra hűtjük, 2 ml vizet adunk hozzá, és az elegy pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 6,3-ra állítjuk. Az elegy pH 1,7-1,8 eléréséig p-toluol-szulfonsavat adunk, majd 10 ml izopropanolt adagolunk be. Az oldat pH-ját trietil-aminnal 3-ra állítjuk, ezután 5 perc alatt újabb 10 ml izopropanolt adunk hozzá. Az elegyet 0 ’C-on keverjük. A 7-amino-3-(N-/etüamino/-metü)-cef-3-em-4-karbonsav p-toluolszulfonsavas sót 15%-os hozammal kapjuk. A termék NMR-spektruma megegyezik az 1. példa szerint előállított vegyületével. (B) módszer: Az (A) módszernél leírtakat ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy trimetü-szilil-trifluor-metán-szulfonát helyett 1,1,2,2-tetrafluor-etán-szulfonátot használunk. A reakcióidő 6 óra. Az elegyet az (A) módszernél leírtak szerint dolgozzuk fel. 7- Amino-3-(N-/etü-amino/-metil)-cef-3-em-4-kar bonsav p-toluol-szulfonsavas sót kapunk az (A) módszerrel elérthez hasonló hozammal. A termék NMR-spektruma megegyezik az 1. példa szerint előállított vegyületével. (C) módszer: 1,84 mmól 7-amino-3-(acetoxi-metü)-cef-3- em-4-karbonsav és 9,2 mmól N-benzüidén-etilamin 5 ml vízmentes diklór-metánnal készített szuszpenzióját a 3. példa (A) módszerében leírtak szerint kezeljük, azonban reagensként trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonát helyett 9,2 mmól triizopropü-szilil-trifluor-metán-szulfonátot használunk. Areakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 2 ml vizet, ezután 2 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetran-butü-ammónium-fluorid oldatot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, és 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten kétszer 10 ml diklór-metánnal mos7 suk. A vizes fázis pH-ját trietü-aminnal 6,3-ra állítjuk, majd pH 1,7 eléréséig p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá. Az oldatba erélyes keverés közben 25 ml izopropanolt csepegtetünk. Az oldat pH-ját trietil-aminnal 3-ra állítjuk, 0 °C-ra hűtjük, és újabb 25 ml izopropanolt csepegtetünk az oldatba. A kivált csapadékot leszűrjük, kétszer 5 ml acetonnal mossuk, és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. 239 mg 7-amino-3-(N-/etilamino/-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-p-toluol-szu lfonsavas sót kapunk; a termék becsült tisztasága 98%. NMR-spektrum vonalai (200 MHz, D2O/DCI): 1,4-1,55 (3H, t), 2,55 (3H, s), 3,2-3,4 (2H, q), 3,7-4,3 (4H, m), 5,35 (1H, d), 5,45 (1H, d), 7,5 (2H, d), 7,85 (2H, d) ppm. A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: A trimetü-szilü-trifluor-metán-szulfonsavat Demuth és Mikhail módszerével (Synthesis 827 /19820 állítjuk elő. A trimetil-szilü-1,1,2,2-tetrafluor-etán-szulfonát előállítása során Coffman és munkatársai módszerével (J. Org. Chem. 14, 747 /1949/) vízmentes I, 1,2,2-tetrafluor-etán-szulfonsavat készítünk, majd ezt a vegyületet Demuth és Mikhail módszerével a megfelelő trimetü-szüil-származékká alakítjuk. A tri-izopropil-szüü-trifluor-metán-szulfonát előállítása során izopropil-magnézium-kloridot a J. Org. Chem. 45, 4797 (1980) szakcikkben közöltek szerint triklór-szilánnal reagáltatunk, majd a kapott tri-izopropü-szilánt Demuth és Mikhail módszerével a megfelelő trifluor-metán-szulfonát-származékká alakítjuk. 4-12. példa Amennyiben egyebet nem közlünk, az imin-reagenseket a következőképpen állítjuk elő: 0,06 mól kiindulási aldehidet vagy ketont Dean-Stark készülékben, 100 ml toluolban, forralás közben 0,09 mól vízmentes ctil-aminnal reagáltatunk. Areakció menetét infravörös spektroszkópiai úton követjük, és szükség esetén az elegyhez további etil-amint adunk. A víz nyomait 3 A csatomaátmérőjű molekulaszitával távolítjuk el. Ezután a toluolt ledesztilláljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az iminvegyület forráspontját feljegyezzük. A 4-7. példa szerinti reakciót a 3. példa (A) módszerénél, a 8-12. példa szerinti reakciókat az 1. példa (A) módszerénél leírtak szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy N-benzilidén-etil-amin helyett ekvivalens mennyiségű, a fentiek szerint előállított imint használunk. A reakciókörülmények esetleges egyéb változásait az I. és II. táblázathoz fűzött megjegyzésekben közöljük. A kapott 7-amino-3-(N/etil-amino)-metil)-cef-3-em-4-karbonsav (az I. és II. táblázatban használt rövidítés szerint: EAMACA) hozamát becsléssel határoztuk meg úgy, hogy a termék nagyteljesítményű folyadékkromatogramjában a termékhez tartozó csúcs alatti területet az 1. példa, illetve a 3. példa szerint előállított termék kromatogramjának megfelelő területéhez viszonyítottuk; az I. és n. táblázatban használt „terület8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
