202539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
HU 202539B 1 A találmány tárgya eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására. A találmány szerint előállítható vegyületek antibiotikumok szintézisében közbenső termékekként használhatók fel. A 164 944 sz. európai közzétételi irat antibiotikus hatással rendelkező cefem-származékokat ismertet. Ezek a vegyületek a 3-as helyzetben aminometil-csoportot tartalmaznak, amihez szénatomon keresztül különböző, kvatemer nitrogéüatomot tartalmazó heterocikusos csoportok kapcsolódnak. Az aminometil-csoporthoz további szubsztituensként alkil-, szubsztituált alkil- vagy allücsoport kapcsolódhat. A találmány szerint az ilyen cefem-vegyületek szintézisében közbenső termékekként használható (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsavakat és azok sóit állítjuk elő - a képletben R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és Q jelentése aminocsoport, adott esetben hidroxil- vagy nitro-szubsztituenst hordozó benzilidéncsoporttal védett aminocsoport vagy (a) általános képletű csoport, és az utóbbi képletben 1-6 szénatomos alkilcsoportot, P1 egy, két vagy három fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen tritilcsoportot, A pedig 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent. A164 944 sz. európai közzétételi iratban leírt eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy (II) általános képletű vegyületeket - a képletben Qjelentése a fenti, Y hidrogénatomot, L pedig az R5 csoporttal reakcióba lépő kilépő csoportot képvisel - HNR4R5 általános képletű szekunder aminokkal reagál tatnak. Az ugyanott ismertetett másik megoldás szerint 7-amino-3-azidocef-3-em-4-karbonsavat acileznek, a kapott acüvegyület azido-csoportját redukálják, majd az így kapott 3-aminometü-származékot az aminocsoporton alkilezik vagy benzilezik. Az első eljárásmód hátránya, hogy a kívánt (I) általános képletű vegyületet közepes hozammal szolgáltatja, és a végtermék nehezen különíthető el a mellékterméktől. A második megoldás hátránya a hosszadalmas, többlépéses, idő- és munkaigényes reakció. Kísérleteink során olyan új eljárást dolgoztunk ki, amellyel az (I) általános képletű vegyületek egyszerűen és jó hozammal állíthatók elő. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületeket - a képletben Q jelentése a fenti, Yhidrogénatomot vagy karboxilcsoportra felvihető védőcsoportot jelent és L kilépő csoportot, célszerűen halogénatomot vagy acil-oxi-, karbamoil-oxi-, alkil-tio-, ciano-tio-, dialkil-szulfonio-, szubsztituált alkán-szulfonil-oxi- vagy o-fenilénfoszfonil-oxi-csoportot képvisel - a reakciókörülmények között inert szerves oldószer jelenlétében, -40 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten (Illa), (Illb) vagy (lile) általános képletű vegyületekkel reagál tatunk - a képletekben R4 jelentése a fenti, R° hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és Ar adott esetben szubsztituált fenilcsoportot képvisel-, majd kívánt esetben a jelenlevő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, illetve kívánt esetben az (I) általános képletű savakat sóikká alakítjuk, vagy az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületeket. A (Illa) általános képletű vegyületekben Ar adott esetben szubsztituált fenücsoportként például egy 5 vagy több halogénatommal, nitro-, ciano-, 1 -6 szénatomos alkü-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoü-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)karbamoil- vagy amino-metil-csoporttal szubszti- 10 tuált fenüesoportot jelent. Ha reagensként (jnb) általános képletű vegyületeket használunk, a reakció során közvetlenül a kívánt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. Abban az esetben azonban, ha (Illa) vagy (lile) általá- 15 nos képletű reagenseket alkalmazunk, a jelenlevő =CR°Ar csoportot vagy a hidrotriaziniumcsoportot az első reakciólépésben vagy egy következő reakciólépésben el kell távolítani. A (Illa) általános képletű vegyületekben a -CR°Ar csoport előnyösen vi- 20 szonylag enyhe körülmények között, egy lépésben eltávolítható csoportot jelent. Megfelelő körülmények között a (IHa) általános képletű vegyületekben levő -CR°Ar csoport már a (II) és (Ela) általános képletű vegyületek reagáltatá- 25 sakor (azaz az első reakciólépésben) lehasadhat. Más esetekben viszont a reakció során (la) általános képletű közbenső termékek képződhetnek - a képletben Q, R , Y, R° és Ar jelentése a fenti az (la) általános képletű vegyületekhez ellenionok tartoz- 30 hatnak, vagy az (la) általános képletű vegyületek ikerionos formában létezhetnek. Az (la) általános képletű közbenső termékeket ekkor egy további lépésben (például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel) alakítjuk át a kívánt (I) általános képletű vegyüle- 35 tekké. Az (la) általános képletű közbenső termékeket nem különítjük el. Egyes esetekben az (la) általános képletű vegyületek labilis, átmeneti termékekként képződnek. A -CR°Ar csoportot ismert módszerekkel, pél- 40 dául hidrolízissel (így vízzel, savval vagy gyenge bázissal végzett hidrolízissel) vagy hidrogenolízissel (például katalizátor, így csontszénre felvitt palládium vagy Raney nikkel jelenlétében végzett hidrogenilizissel) hasíthatjuk le. Egyes esetekben a csoport 45 lehasításához elegendő, ha a reakcióelegyhez vizet adunk. A (II) általános képletű vegyületekben szereplő L kilépő csoport bármely csoport lehet, ami a reakció körülményei között - előnyösen egy lépésben, vi- 50 szonylag enyhe körülmények között - a (Illa) - (Hie) általános képletű vegyületek megfelelő csoportjára cserélhető. A (II) és (IHa) - (IHc) általános képletű vegyületek reakcióját a reakció szempontjából inert szerves oldószer, például poláros aprtikus oldószer, 55 így dimetil-formamid vagy acetonitrü, vagy klórozott szénhidrogén, így diklór-metán, 1,2-dikIóretán vagy kloroform jelenlétében végezzük. A reakciót általában -30 ’C és +50 ’C közötti, jellemzően -10 ”C és +25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 60 Egy előnyös megoldás szerint a reakciót lényegében vízmentes körülmények között végezzük, elsősorban akkor, ha (Illa) általános képletű reagenseket használunk, amelyekből a -CROAr csoport hidrolízissel hasítható le. Előnyösnek találtuk ugyanis azt a 65 megoldást, ha a -CR°Ar csoport lehasítása előtt ki-2
