202539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
HU 202539B alakítjuk az (la) általános képletű közbenső termékeket. Az L kilépő csoport például acil-oxi-csoport (így acetoxi-, propionil-oxi-, klór-acetoxi-, diklór-acetoxi- vagy aceto-acetoxi-csoport), halogénatom (így klór-, bróm- vagy jódatom), karbamoil-oxi-csoport, alkil-tio-csoport (így metil-tio-csoport), ciano-tiocsoport, dialkil-szulfonio-csoport (így di-( 1-4 szénatomos alkil)-szulfonio-, előnyösen dimetü-szulfinio-csoport), szubsztituált alkán-szulfonü-oxi-csoport (így trifluo-metán- vagy 1,1,2,2-tetrafluoretán-szulfonil-oxi-csoport) vagy o-fenilén-foszfonil-oxi-csoport lehet. Ha L helyén acil-oxi-csoportot, előnyösen acetoxi-csoportot tartalmazó (H) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a reakció lezajlásának elősegítése végett a reakciót előnyösen jodid- vagy tiocianát-ionok jelenlétében végezzük, amelyeket például a megfelelő só (így nátrium- vagy káliumjodid vagy -tiocianát) formájában juttatunk a reakcióelegybe (üyen megoldást ismertet többek között az 1 132 621 és 1 171 603 sz. nagy-britannaiai szabadalmi leírás). Eljárhatunk úgy is, hogy az L helyén acü-oxicsoprotot célszerűen acetoxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket trialkü-szilü-jodid, például trimetil-szilil-jodid vagy terc-butiMimetil-szilil-jodid jelenlétében reagál tatjuk a (Uta) - (Ule) általános képletű vegyületekkel. A reakció során közbenső termékként L helyén jódatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek képződhetnek, amelyeket kívánt esetben elkülöníthetünk, a jódmetü-vegyületeket azonban előnyösen közvetlenül tovább reagáltatjuk a (Illa) - (ÜIc) általános képletű vegyületekkel. A trialkil-szilü-jodidok felhasználását üyen típusú reakciókban többek között a 4 266 049 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Az L-helyén acil-oxi-csoportot, előnyösen acetoxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkán-szulfonát-származékok, például trialldl-szüil-csoporttal szubsztituált metán- vagy etán-szulfonátok, így trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonát, tri-izopropü-szüil-trifluor-metánszulfonát vagy trimetü-szilil-1,1,2,2-tetrafluoretán-szulfonát jelenlétében is reagálta thatjuk (Ela) - (ÜIc) általános képletű vegyületekkel. Az L csoporttal szemben támasztott egyetlen követelmény az, hogy a reakció körülményei között könnyen lehasítható legyen; egyebekben az L csoport jellege nem döntő jelentőségű tényező, mert a termékben az L csoport nem jelenik meg. A (II) általános képletű vegyületekben L a cefem-származékok előállításánál általánosan alkalmazható, illetve a cefem-származékok előállításában csak ritkán vagy nem alkalmazott kilépő csoportot egyaránt jelenthet. így például az L csoport 3-piridinium-csoportot (ilyen csoportot tartalmaz például a cephaloridin és a ceftazidim) vagy heterociklusos tio-csoportot (ilyen csoportot tartalmaz néhány ismert cefem-antibiotikum) is jelenthet. Miként már közöltük, az L helyén acil-oxi-csoportot tartalmazó vegyületeket egyes esetekben trialkü-szilü-halogenidek jelenlétében reagáltatjuk (III) általános képletű vegyületekkel. Ilyen esetek3 ben a trialkü-szüü-halogenidekből a reakcióközegben sav, például hidrogén-jodid képződhet, ami esetenként károsíthatja a kiindulási anyagot és/vagy a végterméket. Ebben az esetben a reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Savmegkötőszerként különösen előnyösen használhatunk epiklórhidrint. A savmegkötőszerek - péládul az epiklórhidrin - az esetlegesen jelenlevő szilil-észtereket is deszüüezhetik, és a szilil-vegyületek, például trialkil-szilü-halogenidek feleslegét is megköthetik. Az L kilépő csoport előnyösen jódatom vagy acetoxi-, tiocianátó- vagy dimetü-szulfonio-csoport lehet. Megjegyezzük, hogy a képleteken a cef-3-em alapváz és az 1 -es helyzetű szubsztituensek abszolút konfigurációját tüntettük fel. Az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ikerionos formában (azaz a 4-es helyzetben karboxilát aniont és a 3’ helyzetben pozitív töltést hordozó aminocsoprotot tartalmazó vegyületként) is előfordulhatnak. Az (I) általános képlet ezeket az ikerionos vegyületeket is magában foglalja. Az (I) általános képletű vegyületek sói savakkal vagy bázisokkal képezett sók lehetnek, amelyek közül példaként az alkálifémsókat (így nátrium-és káliumsókat) és a szerves savakkal, így p-toluol-szulfonsawal képezett sókat említjük meg. A sók előállítása során az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő savakkal vagy bázisokkal reagáltatjuk. R4 jelentése például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, 2-fluor-etU-, 2-klór-etil-, 2-hidroxi-etü-, 2- metoxi-etü-, karboxi-metü- (R)- és (S)-l-karboxietil-, 2-amino-etil-, 2-ciano-etü-, 2-formamidoetil-, allü-, furfurü-, benzil- vagy 4-piridü-metücsoport lehet. Különösen előnyösek azok az^(I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 metüvagy etilcsoportot (célszerűen etilcsoportot) jelent. A „védőcsoport” megjelölésen az adott molekularész védelmére alkalmas, szakember számára ismert módszerekkel vihetünk fel a védendő molekula részre. A védőcsoportokat ismert módszerekkel távolíthatjuk el. A védőcsoportok lehasítására célszerűen olyan módszereket választunk, amelyek a lehető legkisebb mértékben károsítják a molekula egyéb csoportjait. Szükség esetén a (13) általános képletű vegyületek Q csoportjaira védőcsoportokat vihetünk fel annak érdekében, hogy a (Illa) - (ÜIc) általános képletű vegyületekkel végzett reakció során minimumra szorítsuk vissza a melléktermékek képződésének lehetőségét. A védőcsoportokat ismert módon vihetjük fel a molekula megfelelő helyzetébe, és azokat ismert módszerekkel hasíthatjuk le. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel (például a 164 944 sz. európai közzétételi iratban leírt eljárásokkal) alakíthatjuk át a kívánt cefem-antibiotikumokká (például a 164 944 sz. európai közzétételi iratban ismertetett vegyületekké). így például a 3-as helyzetű aminometil-csoportra úgy vihetjük fel a megfelelő heterociklusos szubsztituenst, hogy az (I) általános képletű vegyü-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
